GDC-0084

GDC-0084名称

中文名：GDC-0084
英文名：5-[6,6-Dimethyl-4-(4-morpholinyl)-8,9-dihydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-e]purin-2-yl]-2-pyrimidinamine
英文别名：更多

GDC-0084生物活性

描述：GDC-0084是一种能透过血脑屏障的PI3K和mTOR抑制剂,抑制PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ和mTOR,Ki值分别为2nM,46nM,3nM,10nM和70nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

PI3Kα:2nM(Ki)

PI3Kδ:3nM(Ki)

PI3Kγ:10nM(Ki)

PI3Kβ:46nM(Ki)

mTOR:70nM(Ki)

体外研究：GDC-0084(化合物16)维持对每种I类PI3K同种型的抑制,但具有更强的mTOR抑制作用。GDC-0084还在五种不同的GBM细胞系中进行了测试,发现它们具有0.3至1.1μM的抗增殖EC50[1]。
体内研究：在口服施用25mg/kg剂量的GDC-0084(化合物16)后,在给药后1小时和6小时,正常小鼠脑组织中的pAKT被显着抑制。在该研究中在两个时间点对pAKT的有效抑制表明GDC-0084在完整完整的BBB后抑制其靶标。除了在正常脑组织中的药效学作用之外,在小鼠胶质母细胞瘤的皮下U87肿瘤异种移植模型中研究GDC-0084。在该研究中,GDC-0084实现了显着的和剂量依赖性的肿瘤生长抑制。首先在2.2mg/kg剂量水平观察到肿瘤生长抑制。较高剂量导致更大的肿瘤生长抑制,包括17.9mg/kg剂量水平的肿瘤消退。在研究期间,这些剂量中的每一种都具有良好的耐受性[1]。
激酶实验：使用荧光偏振测定法测量PI3Kα的酶活性，所述荧光偏振测定法监测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子（PIP3）的形成，因为其与荧光标记的PIP3竞争结合GRP-1pleckstrin同源结构域蛋白。当标记的荧光团从GRP-1蛋白结合位点置换时，磷脂酰肌醇-3-磷酸产物的增加导致荧光偏振信号的减少。PI3Kα表达并纯化为异二聚体重组蛋白。在初始速率条件下，在10mMTris（pH7.5），25μMATP，9.75μMPIP2,5％甘油，4mMMgCl2,50mMNaCl，0.05％（v/v）Chaps，1mM的存在下测定PI3Kα。二硫苏糖醇，2％（v/v）DMSO，浓度为60ng/mL的PI3Kα。在25℃下测定30分钟后，终止反应，终浓度为9mMEDTA，4.5nMTAMRA-PIP3和4.2ug/mLGRP-1检测蛋白，然后在Envision读板仪上读取荧光偏振。IC50由剂量-反应曲线与4-参数方程的拟合计算。测量的表观Kis是在PI3Kα的ATP测量Km附近的固定ATP浓度下测定的，并通过将剂量-反应曲线拟合到用于紧密结合竞争性抑制的方程来计算[1]。
动物实验：小鼠[1]PTEN-nullU-87MG/M人胶质母细胞瘤癌细胞在含有10％胎牛血清的1％L-谷氨酰胺RPMI1640培养基中培养。收获对数期生长的细胞并重悬于HBSS：基质胶（1：1，v：v）中，用于注射20周龄的雌性NCr裸鼠。动物在右侧胸腔皮下接受500万个细胞，0.1mL。将具有200-500mm3范围内已建立肿瘤的小鼠分成等大小肿瘤组（n=6-7/组）以接受递增剂量的GDC-0084（化合物16）。GDC-0084每周一次在0.5％甲基纤维素和0.2％吐温-80中配制，目标剂量为0.2mL。将所有制剂储存在冰箱中并升至室温并通过涡旋充分混合，然后每天口服给药一次，持续23天。计算肿瘤体积。体重变化报告为起始体重的百分比变化。
参考文献：

[1].HeffronTP,etal.DiscoveryofClinicalDevelopmentCandidateGDC-0084,aBrainPenetrantInhibitorofPI3KandmTOR.ACSMedChemLett.2016Feb16;7(4):351-6.

GDC-0084物理化学性质

密度：1.6±0.1g/cm3
分子式：C18H22N8O2
分子量：382.420
精确质量：382.186584
LogP：-0.76
外观性状：粉末
折射率：1.789
储存条件：-20℃

GDC-0084英文别名

：2-Pyrimidinamine,5-[8,9-dihydro-6,6-dimethyl-4-(4-morpholinyl)-6H-[1,4]oxazino[4,3-e]purin-2-yl]-
：5-[6,6-Dimethyl-4-(4-morpholinyl)-8,9-dihydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-e]purin-2-yl]-2-pyrimidinamine
：MFCD30187522
：GDC-0084

GDC-0084重点介绍

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免疫系统疾病引起的疾病分为两大类：免疫缺陷和自身免疫。 免疫疗法也经常用于免疫抑制（例如HIV患者）和患有其他免疫缺陷或自身免疫疾病的人。

GDC-0084

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