AVN-492

AVN-492名称

中文名：AVN-492
英文名：AVN-492

AVN-492生物活性

描述：AVN-492是一种高特异性的选择性5-HT6R拮抗剂,对5-HT6R具有皮摩尔级亲和力,Ki为91pM。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>5-HT受体信号通路>>神经信号通路>>5-HT受体研究领域>>神经疾病
靶点：

Ki:91pM(5-HT6R)[1]

体外研究：AVN-492与5-HT6R结合的亲和力(Ki=91pM)比结合唯一的其他靶标5-HT2BR(Ki=170nM)的亲和力高三个数量级。因此,AVN-492对所有其他5-羟色胺受体亚型具有很强的5-HT6R选择性,并且对肾上腺素能,GABA能,多巴胺能,组胺能等任何其他受体具有极高的特异性[1]。
体内研究：在大鼠中,施用AVN-492的PO的血浆,脑和CSF浓度是剂量依赖性的。血浆和脑的药物浓度曲线具有双曲线形状,并且在所有剂量下,脑-血浆比率接近11％。然而,CSF中的药物浓度几乎线性地取决于剂量,达到10mg/kg时血浆水平的50％。在小鼠中,给予IV剂量为2mg/kg的AVN-492的血浆和脑浓度随时间降低,但在两个时间点,15分钟和60分钟,脑/血浆比率(平均值±SEM)是几乎相同,分别为13.2±0.7％和9.0±1.5％。这表明AVN-492的稳态浓度梯度在给药后至少15分钟确定[1]。
激酶实验：将AVN-492溶解于100％DMSO中至浓度为10mM。然后用MS水或具有相应pH[1]的缓冲液将该DMSO溶液稀释50倍。使用MultiScreen96孔板进行Caco-2渗透性测定。简而言之，将Caco-2细胞（ATCC，Cat.NoHTB-37）接种到具有多孔膜底部的每个孔中。将细胞在37℃下在CO2恒温器中生长20-23天直至完全汇合。生长培养基每2-3天更换一次。使用LuciferYellowCH的“泄漏测试”测试在多孔膜上建立的细胞单层的物理完整性。在两个方向上确定AVN-492（200μM）的渗透性，顶端至基底和基底至顶端。比较化合物的渗透性雷尼替丁（低渗透性）和普萘洛尔（高渗透性）仅在顶端到基底方向上测量。使用或不使用Pgp抑制剂维拉帕米（100μM）测定罗丹明123（30μM）的Pgp依赖性渗透性。为了评估Pgp泵参与AVN-492的可能流出，在维拉帕米存在下也记录了心尖-基底和基底-顶端渗透性。使用LC/MS/MSAPI2000测定供体和受体室中AVN-322的浓度。计算表观渗透率[1]。
动物实验：小鼠和大鼠[1]对于药代动力学，行为和毒性研究，雄性Wistar大鼠（220-242g），雄性CD1小鼠（24-30g），雄性SHK小鼠（20-25g）和雄性Balb/C使用小鼠（15-20g）。AVN-492的药代动力学分析在雄性CD-1小鼠和雄性Wistar大鼠上进行。每个剂量-途径组的啮齿动物由3只动物组成。AVN-492通过静脉内（IV）或口服（PO）给药。在给药后的不同时间点，通过将动物置于CO2室中使动物迅速安乐死。通过心脏穿刺抽取血样。在单独的实验中，AVN-492以1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg的剂量口服给予雄性Wistar大鼠（3个独立组，每组3只动物）。60分钟后，用5％氟烷将动物麻醉，置于立体定位框架中，并通过来自小脑延髓池的23G针头取脑脊液（CSF）样品。检查CSF样品是否存在血液污染。在采集CSF样品后，通过心脏穿刺抽取血液样品并取出脑，立即用冰冷的盐水洗涤，并在1：4脑组织/水混合物中匀浆。用乙腈从所有样品中提取AVN-492，并使用LC/MS/MSAPI2000测定浓度。
参考文献：

[1].IvachtchenkoAV,etal.AVN-492,ANovelHighlySelective5-HT6RAntagonist:PreclinicalEvaluation.JAlzheimersDis.2017;58(4):1043-1063.

AVN-492物理化学性质

分子式：C17H21N5O2S
分子量：359.45
储存条件：2-8℃

AVN-492重点介绍

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代谢疾病的定义是一系列相互关联的生理，生化，临床和代谢因素，这些因素直接增加了心血管疾病，2型糖尿病和所有原因死亡率的风险。 相关病症包括高尿酸血症，进展为非酒精性脂肪肝疾病的脂肪肝（特别是并发肥胖），多囊卵巢综合征（女性），勃起功能障碍（男性）和黑棘皮病（acanthosis nigricans）

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