GDC-0623

GDC-0623名称

中文名：GDC-0623
英文名：5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide
英文别名：更多

GDC-0623生物活性

描述：GDC-0623是一种有效的,ATP竞争性的MEK1抑制剂,Ki值为0.13nM,对HCT116细胞中KRAS(G13D)的EC50值为42nM,而对A375细胞中BRAFV600E的EC50值为7nM。
相关类别：信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>MEK研究领域>>癌症
靶点：

MEK1:0.13nM(Ki,+ATP)

体外研究：DC-0623和G-573能够在体外阻止CRAF的MEK磷酸化,并且能够阻断BRAF(V600E)的MEK磷酸化[1]。GDC-0623是MEK1的有效ATP-非竞争性抑制剂,但与其他两种抑制剂相比,细胞活性有明显变化,只有6倍半最大有效浓度(EC50)降低[2]。
体内研究：GDC-0623(40mg/kg,po)显示MiaPaCa-2异种移植模型中肿瘤生长抑制百分比(％TGI)。与所有三种KRAS模型中的GDC-0973相比,GDC-0623和G-573显示出优异的抗肿瘤活性[1]。
激酶实验：将0.14μM纯化的无活性重组MEK-1蛋白与15μL激酶缓冲液中的抑制剂一起预孵育，包括（20mMMOPSpH7.2,25mM磷酸甘油酯，5mMEGTA，1mM原钒酸钠，1mMDTT，100μMATP），15mMMgCl2）。在30℃温育10分钟后，将1ngBRAF，CRAF或BRAFV600E与0.5μg无活性重组ERK2组合加入到反应中，总体积为20μL。在30℃温育30分钟后，通过加入LaemmLe样品缓冲液使反应停止。通过SDS-PAGE测定磷-MEK的水平来测量酶活性。用SuperSignalWestPico化学发光底物显现免疫反应蛋白。
细胞实验：使用QuickChange定点诱变试剂盒产生Flag-MEK1突变体S212P和S212A。用于N-末端Flag标记的MEK-1的哺乳动物表达载体在HCT116细胞中表达。将1.8×106个HCT116细胞接种在10cm平板中，并在第二天用lipofectamine2000用17μg表达构建体转染.48小时后，用抑制剂处理细胞指定的时间，收获并在100μL细胞提取缓冲液中裂解。通过SDS-PAGE分析来自每个样品的细胞裂解物。将膜与磷酸-MEKS221，磷酸-ERK1/2和MEK1一抗孵育，并通过SuperSignalWestPico化学发光底物分析免疫反应蛋白。
动物实验：通过接种在6-8周龄雌性裸（nu/nu）小鼠的右后侧皮下（sc）重悬于Hank’s平衡盐溶液（HBSS）中的5×106个细胞建立Colo205异种移植物。NCI-H2122异种移植物通过在6-8周龄雌性nu/nu小鼠的右后侧接种重悬于Hank’s平衡盐溶液（HBSS）和基质胶（生长因子减少）sc中的1×107个细胞来建立。A375和MiaPaca-2异种移植物均通过将来自它们各自传代的肿瘤sc的1mm3肿瘤片段移植到无胸腺nu/nu小鼠的侧腹来启动。当肿瘤达到约200mm3时，将小鼠随机分组并用每日（QD）口服强饲法（PO）用载体[甲基纤维素0.1％吐温800.1％（MCT）]，GDC-0973（10mg/kg），GDC进行治疗。-0623（40mg/kg），或G-573（100mg/kg）。所有剂量的MEK抑制剂代表最大耐受剂量（MTD），导致体重减轻不超过15-20％。使用数字卡尺使用公式（L×W×W）/2确定肿瘤体积。将肿瘤生长抑制（％TGI）计算为相对于媒介物，每天相应剂量组的拟合曲线下面积（AUC）的百分比。每周记录动物重量两次，如果体重下降≥20％，则从研究中取出小鼠。部分反应（PR）定义为肿瘤体积减少≥50％的任何肿瘤，而完全反应（CR）定义为在研究期间任何时刻肿瘤体积减少100％的任何肿瘤。
参考文献：

[1].HatzivassiliouG,etal.MechanismofMEKinhibitiondeterminesefficacyinmutantKRAS-versusBRAF-drivencancers.Nature.2013Sep12;501(7466):232-6.

[2].TakahashiRH,etal.ElucidatingtheMechanismsofFormationforTwoUnusualCytochromeP450-MediatedFusedRingMetabolitesofGDC-0623,aMAPK/ERKKinaseInhibitor.DrugMetabDispos.2015Dec;43(12):1929-1933.

GDC-0623物理化学性质

密度：1.8±0.1g/cm3
分子式：C16H14FIN4O3
分子量：456.210
精确质量：456.009460
PSA：87.89000
LogP：4.16
外观性状：粉末
折射率：1.703
储存条件：-20℃

GDC-0623英文别名

：5-[(2-Fluoro-4-iodophenyl)amino]-N-(2-hydroxyethoxy)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide
：5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylicacid(2-hydroxyethoxy)-amide
：Imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide,5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-N-(2-hydroxyethoxy)-
：5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-N-(2-hydroxyethoxy)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide
：GDC-0623

GDC-0623重点介绍

【GDC-0623】凯途网GDC-0623CAS号：1168091-68-6，GDC-0623MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询GDC-0623。

细胞骨架至少以两种方式参与细胞内信号转导。首先，细胞骨架的单个蛋白质可以通过连接两种或更多种信号蛋白直接参与信号转导。其次，细胞骨架可以提供大分子支架，其在空间上组织信号转导级联的组分。

GDC-0623

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