BMS 777607

BMS777607名称

中文名：N-[4-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶羧酰胺
英文名：N-{4-[(2-Amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl}-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
英文别名：更多

BMS777607生物活性

描述：BMS777607是一种Met-related抑制剂,能够抑制c-Met,Axl,Ron和Tyro3的活性,IC50值为3.9nM,1.1nM,1.8nM和4.3nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Met的/HGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>TAMReceptor研究领域>>癌症
靶点：

IC50:3.9nM(c-Met),1.1nM(Axl),1.8nM(Ron),4.3nM(Tyro3)

体外研究：BMS777607是一种选择性ATP竞争性Met激酶抑制剂,有效阻断c-Met的自身磷酸化,在GTL-16细胞裂解液中IC50为20nM,并证明在Met驱动的肿瘤细胞系(如GTL-)中选择性抑制增殖。16细胞系,H1993和U87[1]。BMS777607在PC-3和DU145前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子(HGF)-触发的c-Met自身磷酸化,IC50<1nM。BMS777607对肿瘤细胞生长几乎没有影响,但对PC-3和DU145细胞中HGF诱导的细胞散射具有抑制作用,在0.5μM时几乎完全抑制。BMS777607还在两种细胞系中以剂量依赖性方式(IC50<0.1μM)抑制受刺激的细胞迁移和侵袭[2]。将BMS777607(约10μM)应用于高转移性小鼠KHT细胞2小时有效消除了基因水平的自身磷酸化c-Met,IC50为10nM而不影响总c-Met,导致剂量依赖性抑制磷酸化。下游信号分子包括ERK,Akt,p70S6K和S6。用BMS777607(约1μM)处理24小时有效抑制KM细胞在纳摩尔范围内的剂量分散,运动和侵袭,其中包括MET基因敲低,并且适度地影响细胞增殖和集落形成[3]。
体内研究：BMS777607(6.25-50mg/kg)的口服给药显着降低了无胸腺小鼠中GTL-16人肿瘤异种移植物的肿瘤体积,没有观察到毒性[1]。给予BMS777607(25mg/kg/天)可减少KHT肺肿瘤结节数(28.3％),改善形态学出血,并显着损害注射的6-8周龄雌性C3H/HeJ小鼠的转移表型与对照治疗相比,啮齿动物纤维肉瘤KHT细胞没有明显的全身毒性。与载体对照相比,低剂量的BMS777607(10mg/kg)也对肺结节形成有轻微但不显着的抑制作用[3]。
细胞实验：将KHT细胞暴露于BMS777607的连续稀释96小时，然后MTT测定和台盼蓝排除分别用于测定细胞增殖和细胞死亡。将KHT细胞集落与BMS777607一起温育24小时，然后用结晶紫（0.1％）染色并拍照以评估细胞散射。汇合的KHT细胞单层上的2mm划痕使用灭菌的1mL移液管尖端，然后用BMS777607处理24小时，然后迁移到裸露区域的细胞数在4个随机区域上计数用于评估细胞迁移。为了检查细胞侵袭，将预载有基质胶的商业transwell插入物（8μM孔膜）在无BMS777607存在或不存在下在37℃下与无血清培养基一起温育2小时，以允许Matrigel再水合。然后将悬浮在无血清培养基中的细胞加载到顶室（5×103/插入物）上，并在下室中使用完全培养基（含有10％FBS）作为化学引诱物。温育24小时后，除去基质胶，用结晶紫染色插入物。对过滤器下侧的侵入细胞进行拍照并计数。
动物实验：BMS777607的pharemacokinetics在男性Balb/C小鼠中表征。将两组动物（每组N=6，20-25g）禁食过夜，并通过尾静脉或管饲法（10mg/kg）接受BMS777607静脉内（IV）推注剂量（5mg/kg）。）。给药后6小时喂养小鼠。通过眼眶后出血以0.05（或口服0.25），给药后0.5,1,3,6,8和24小时获得血样（约0.2mL）。在每组中，一半的动物以0.05（或口服0.25），1,6和24小时放血，另一半在0.5,3和8小时放血，产生复合药代动力学曲线（每只3只小鼠）时间点）。使血液样品凝固并在4℃（1500-2000×g）下离心以获得血清。将血清样品储存在20℃，直至通过LC/MS/MS分析。
参考文献：

[1].SchroederGM,etal.DiscoveryofN-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide(BMS-777607),aselectiveandorallyefficaciousinhibitoroftheMetkinasesuperfamily.JMedCh

[2].DaiY,etal.BMS-777607,asmall-moleculemetkinaseinhibitor,suppresseshepatocytegrowthfactor-stimulatedprostatecancermetastaticphenotypeinvitro.MolCancerTher,2010,9(6),1554-1561.

[3].DaiY,etal.ImpactofthesmallmoleculeMetinhibitorBMS-777607onthemetastaticprocessinarodenttumormodelwithconstitutivec-Metactivation.ClinExpMetastasis,2012,29,253-261.

BMS777607物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：667.9±55.0°Cat760mmHg
分子式：C25H19ClF2N4O4
分子量：512.893
闪点：357.7±31.5°C
精确质量：512.106262
PSA：112.69000
LogP：4.86
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.672
储存条件：-20℃

BMS777607合成线路

：

3-chloro-4-(4-(…

1025721-14-5

~75%

BMS777607

1025720-94-8

：文献：US2008/114033A1,;Page/Pagecolumn9;US20080114033A1

BMS777607英文别名

：3-Pyridinecarboxamide,N-[4-[(2-amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-
：Alimta
：(S)-2-[4-[2-(4-amino-2-oxo-3,5,7-triazabicyclo[4.3.0]nona-1(6),3,8-trien-9-yl)ethyl]benzoyl]aminopentanedioicacid
：Pemetrexed(INN)
：LYA
：N-(4-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
：(S)-2-(4-(2-(2-Amino-4-oxo-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamido)pentanedioicacid
：1juj
：N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-5-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutamicacid
：N-{4-[(2-Amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl}-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
：Pemetrexedacid
：BMS777607
：BMS777607

BMS 777607重点介绍

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杂环化合物是一类分子中具有环状结构的有机化合物，构成环的原子除碳外，还含有一个或多个氮、硫、氧等其它原子。只含一个环的，称单杂环化合物，如呋喃、噻唑、吡啶; 含两个或两个以上环的，称稠合杂环化合物，如喹啉，嘌呤等。最稳定最常见的为五元或六元杂环。简单杂环能够与苯或与另外的杂环并合形成双环、三环或更复杂环系。有些杂环具有芳香族化合物的特性，如易起置换反应，难起加成反应，对氧化剂较稳定。

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