新药研发策略:葛兰素史克公司RIPK2抑制剂的前药修饰

小编 2024-12-20

炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的一种慢性免疫性疾病，它可能是在遗传宿主中对肠道菌群失调的粘膜免疫响应引起的，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前尚无治愈IBD的方法，而且大多数情况下需要终生治疗。最早治疗IBD的药物包括非特异性免疫调节药物，如糖皮质激素、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、硫嘌呤等。抗TNF单克隆抗体被广泛用于治疗IBD，比如英夫利昔单抗。然而，单克隆抗体在安全性、生产成本和持续疗效方面存在固有的缺陷。RIPK2调节NOD1和NOD2介导的促炎信号，是自身免疫性和炎性疾病的又一个新兴的治疗靶点。接下来小编带大家了解下葛兰素史克的一个选择性的RIPK2抑制剂及其进行的前药修饰。

实验部分：

作者在前期研究的基础上得到化合物4，并将苯环上的甲氧基替换为羟乙基醚键得到化合物5，对RIPK2的活性进行了保持，提高了hWB活性，而且依然保持了对hERG的选择性。该化合物激酶选择性较高，只有四个可能脱靶的靶点（STK10, VEGER2, EPHA6, ABL2）。

然而化合物5未呈现剂量线性关系，为高剂量评估毒性带来了麻烦。研究团队采取易溶制剂、喷雾干燥分散、助溶盐进行优化依然没有改变暴露量的问题。

因此，研究团队进行了对化合物的前药修饰，制备了50多个前药来改善药物暴露问题。物化性质在前药的设计中占有突出地位，以实现亲脂性、极性表面积和溶解度之间的最佳平衡，以下为择优选出的部分前药的例子。

氨基甲酸酯6和硫酸盐7都改善了化合物5的溶解度，但在全身循环中既没有观察到母体化合物5也没有观察到前药。估计这是因为前药的低渗透性导致胃肠道缺乏吸收和前药缺乏裂解。而磷酸酯3和缬氨酸酯8均符合FaSS IF溶解度标准。口服磷酸酯或缬氨酸酯前体药物导致母体化合物5的暴露，相当于在其直接作用后观察到的化合物。而且，前药3和8均能够快速地裂解为母体化合物5。

虽然前药3和8都改善了溶解度和PK性质，但是前药8对hERG具有较强的抑制作用，而且对CYP2A4（126 nM）也具有较强作用，这也被认为是一种药物相互作用的风险因素。因此，前药3被优选出来进行进一步的评估。

前药3相比母体化合物5显著提高了PK性质，而且前药可以快速在胃肠道进行解离。

激酶谱分析显示前药3具有更高的选择性，VEGFR3是唯一抑制率超过90的靶点。

团队建立人的PK/PD模型来预测前药3的PK性质。前药3在单剂量735 mg或者103 mg（BID，2x103 mg）能维持24 h内达到90%的抑制。前药3对口服溶解度和剂量线性度的改善使毒理学研究得以进展。对大鼠和小型猪进行为期六周的安全性评估研究，为研究提供了依据有效的治疗窗口，以促进进展到临床试验。

总结：

前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。在药物经过酶、细胞、体内药效学研究后，优选出的分子会遇到非线性剂量关系，为后续的毒理研究带来了困扰，前药修饰策略已经在很多上市药物分子中使用，其相比母体具有更加的溶解度或PK性质，这也为我们解决药物的PK问题提供了一种选择性优化的方法。

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1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
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3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。