PNU-159682

PNU-159682名称

中文名：PNU-159682
英文名：3'-deamino-3'',4'-anhydro-[2''(S)-methoxy-3''(R)-oxy-4''-morpholinyl]doxorubicin
英文别名：更多

PNU-159682生物活性

描述：PNU-159682是一种高效的蒽环类新霉素代谢产物,具有突出的细胞毒性,是一种有效的ADC细胞毒素。
相关类别：信号通路>>抗体-药物偶联物>>ADC细胞毒素研究领域>>癌症
体外研究：PNU-159682抑制一组人肿瘤细胞系,IC70值在0.07-0.58nM范围内,分别比MMDX和多柔比星的效力高2,360至790倍和6,420至2,100倍[1]。PNU-159682(100μM)弱抑制拓扑异构酶II解除活性。PNU-159682(10μM)-DNA加合物含有一个或两个与双链DNA结合的药物分子[2]。PNU-159682对表达CAIX的SKRC-52细胞显示出细胞毒性作用,IC50为25nM[3]。
体内研究：PNU-159682(15μg/kg,iv)显示在携带播散性小鼠L1210白血病的小鼠和4μg/kg的MX-1人乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性[1]。PNU-159682(25nmol/kg)在携带SKRC-52异种移植肿瘤的小鼠中表现出有效的抗肿瘤作用[3]。
激酶实验：通过利用该酶降解运动蛋白DNA（kDNA）的能力来测试拓扑异构酶II活性的抑制;该试验对拓扑异构酶II（α和β）的两种同种型都是特异性的，因为它依赖于链接的DNA转化为其螯合形式，这需要双链切割和由拓扑异构酶II独特地进行连接。在该测试中使用的DNA是Crithidiafasciculata的线粒体kDNA，其是DNA环的链接网络，其中大多数是2.5kb单体。kDNA网络相对于单体而言较大并且不会在保留在孔中的凝胶中迁移，而小环可以容易地在琼脂糖凝胶中分离。凝胶和运行缓冲液都含有嵌入剂溴化乙锭，可以用紫外光源监测单体外观和不同DNA形式的分辨率（线性，带切口的环状DNA和松弛的DNA单体），有助于清楚地区分来自带切口的环状DNA的线性DNA。在该测试中，将200ng的kDNA在37℃下与10,1或0.1μM的阿霉素一起孵育1小时，或者在0.025U的人拓扑异构酶存在下以100,10或1μM的PNU-159682孵育1小时。IIα在拓扑异构酶II反应缓冲液中（Tris-HClpH7.940mM，KCl80mM，DTT5mM，BSA15μg/mL，ATP1mM和MgCl210mM）。在孵育期结束时，向每个样品中加入3μL凝胶上样缓冲液（二甲苯蓝0.25％，蓝色溴酚0.25％，Ficoll40018％和EDTA6mM），然后用琼脂糖（1％）凝胶分析。电泳。在溴化乙锭0.5μg/mL的存在下，在TBE缓冲液（Tris89mM，硼酸89mM，EDTA2mM，pH8.0）中进行运行。样品以1V/cm的速度过夜。
细胞实验：将SKRC-52细胞接种于96孔板中的RPMI中，加入10％FCS（100μL），密度为每孔5000个细胞，并使其生长24小时。用含有不同浓度的测试物质（1：3稀释步骤）的培养基替换培养基，并在标准培养条件下培养板。72小时后，除去培养基，加入在150μL培养基中的MTS细胞活力染料（20μL），将培养板在培养条件下孵育2小时，并在SpectraMaxParadigm多模板读数器上测量490nm处的吸光度。。实验一式三份进行，平均细胞存活率计算为测量的背景校正吸光度除以未处理对照孔的吸光度。通过将数据拟合到四参数逻辑方程，使用Prism6软件进行数据分析来确定IC50值。
动物实验：使用4-6周龄雌性CD-1无胸腺裸鼠评估PNU-159682对MX-1人乳腺癌异种移植物的活性。在第0天，用右侧胁腹的MX-1肿瘤片段皮下移植动物（n=14）。8天后，将它们随机分配到药物治疗组或对照组（每组n=7只小鼠），并开始治疗。PNU-159682根据q7dx3（三次剂量每7天）给予iv（4μg/kg）时间表;对照动物接受盐水注射。用卡尺测量估计肿瘤体积;其中D和d分别是最长和最短的直径。出于伦理原因，对照动物在第21天被处死，此时该组的平均肿瘤体积约为2,500mm3;监测接受药物治疗的动物直至第50天，此时将它们处死。
参考文献：

[1].QuintieriL,etal.FormationandantitumoractivityofPNU-159682,amajormetaboliteofnemorubicininhumanlivermicrosomes.ClinCancerRes.2005Feb15;11(4):1608-17.

[2].ScalabrinM,etal.VirtualCross-LinkingoftheActiveNemorubicinMetabolitePNU-159682toDouble-StrandedDNA.ChemResToxicol.2017Feb20;30(2):614-624.

[3].CazzamalliS,etal.AcetazolamideServesasSelectiveDeliveryVehicleforDipeptide-LinkedDrugstoRenalCellCarcinoma.MolCancerTher.2016Dec;15(12):2926-2935.

PNU-159682物理化学性质

密度：1.6±0.1g/cm3
沸点：838.5±65.0°Cat760mmHg
分子式：C32H35NO13
分子量：641.619
闪点：460.9±34.3°C
精确质量：641.210815
PSA：190.75000
LogP：6.18
蒸汽压：0.0±3.2mmHgat25°C
折射率：1.691
储存条件：2-8℃

PNU-159682英文别名

：3'-deamino-3"-4'-anhydro-[2"(S)-methoxy-3"(R)-hydroxy-4"-morpholinyl]doxorubicin3'-deamino-3"-4'-anhydro-[2"(S)-methoxy-3"(R)-hydroxy-4"-morpholinyl]doxorubicin
：5,12-Naphthacenedione,7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-1-methoxy-10-[[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-octahydro-9-methoxy-1-methyl-1H-pyrano[4',3':4,5]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy]-,(8S,10S)-
：(8S,10S)-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-methoxy-1-methyloctahydro-1H-pyrano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy}-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione
：(8S,10S)-8-Glycoloyl-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-methoxy-1-methyloctahydro-1H-pyrano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy}-7,8,9,10-tetrahydro-5,12-tetracenedione
：PNU-159682

PNU-159682重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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