PIK-75 HCl

PIK-75HCl名称

中文名：2-甲基-5-硝基苯磺酸[(6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基)亚甲基]甲基肼盐酸盐
英文名：N-[(E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide,hydrochloride
英文别名：更多

PIK-75HCl生物活性

描述：PIK-75是一种DNA-PK和PI3K抑制剂,抑制DNA-PK,p110α和p110γ,IC50分别为2,5.8和76nM。PIK-75抑制p110α效果比抑制p110β(IC50=1.3μM)高200多倍。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>DNA-PK信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>DNA-PK研究领域>>癌症
靶点：

DNA-PK:2nM(IC50)

p110α:5.8nM(IC50)

p110γ:76nM(IC50)

p110δ:510nM(IC50)

p110β:1.3μM(IC50)

hsVPS34:2.6μM(IC50)

PI3KC2β:1μM(IC50)

PI3KC2α:10μM(IC50)

mTORC1:1μM(IC50)

mTORC2:10μM(IC50)

ATM:2.3μM(IC50)

ATR:21μM(IC50)

PI4KIIIβ:50μM(IC50)

体外研究：PIK-75还抑制p110δ,PI3KC2β,mTORC1,ATM,hsVPS34,PI3KC2α,mTORC2,ATR和PI4KIIIβ,IC50为510nM,~1μM,~1μM,2.3μM,2.6μM,~10μM,~10μM,分别为21μM,~50μM。PIK-75单独阻断L6肌管和3T3-L1脂肪细胞中的Thr308磷酸化,IC50值分别为1.2和1.3μM[1]。PIK-75是一种竞争性p110α抑制剂,相对于底物磷脂酰肌醇(PI),与大多数其他PI3K抑制剂相反,后者在ATP位点或其附近结合。使用序列分析和抑制剂复合物与p110γ和p110δ同种型的现有晶体结构,鉴定了非保守氨基酸的新区域(区域2),其被假定参与PIK-75p110α选择性。使用鉴定的非保守氨基酸至丙氨酸的体外突变对区域2进行分析,表明Ser773是参与PIK-75结合的关键氨基酸,与野生型相比,IC50增加8倍。进行进一步的动力学实验以确定PIK-75对ATP和PI与p11αS773D突变体结合的动力学的影响。使用浓度为0,50,100和200nMPIK-75的一系列PI浓度估计活性。PI的Km为11.2μM,而野生型酶的Km为7.0μM。PIK-75的Ki估计为146nM,比野生型酶(2.3nM)的估计值增加64倍[2]。用递增浓度的PIK-75处理MIAPaCa-2和AsPC-1细胞48小时,并通过MTT测定法测定细胞活力。PIK-75通过凋亡细胞死亡抑制胰腺癌细胞的增殖。亚微米浓度的PIK-75足以在48小时处理后抑制胰腺癌,MIAPaCa-2和AsPC-1细胞的增殖。PIK-75还可以减少胰腺癌MIAPaCa-2和AsPC-1细胞的集落形成[3]
体内研究：PIK-75增强吉西他滨在体内的抗肿瘤作用。通过体内小鼠异种移植模型进一步证明了PIK-75/吉西他滨组合的作用。携带MIAPaCa-2肿瘤的小鼠与吉西他滨(20mg/kg),PIK-75(2mg/kg)或两种药物的组合一起施用。由于PIK-75是一种可逆抑制剂,PIK-75每周给药5次,以确保维持足够的抑制作用。吉西他滨每周给药两次。吉西他滨或PIK-75可使肿瘤生长降至相似程度[3]
激酶实验：在50μL的20mMHEPES，pH7.5和含有180μM磷脂酰肌醇的5mMMgCl2中测定PI3K酶活性，通过加入100μMATP（含有2.5μCi的[γ-32P]ATP）开始反应。在室温下孵育30分钟后，通过加入50μL1MHCl终止酶反应。然后用100μL氯仿/甲醇[1：1（v/v）]和250μL2MKCl提取磷脂，然后进行液体闪烁计数。将抑制剂（例如，PIK75））在20％（v/v）DMSO中稀释以产生浓度与酶活性曲线的抑制，然后使用Prism版本5.00对Windows进行分析以计算IC50[2]。
细胞实验：将MIAPaCa-2细胞维持在含有10％热灭活的胎牛血清（HI-FBS），2.5％马血清（HS）和100U/mL青霉素/链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中。AsPC-1细胞在补充有20％HI-FBS，100U/mL青霉素/链霉素和1mM丙酮酸钠的RPMI-1640培养基中培养。每孔总共2,000个人胰腺癌细胞（MIAPaCa-2或AsPC-1）接种于96孔平底板中，然后用吉西他滨，单独PIK-75（0.1μM，0.3μM和1μM）处理）或两种具有指定浓度的药物的组合。在指定的时间，向每个孔中加入20μL的1mg/mLMTT的PBS溶液，并进一步温育~4小时。离心并除去培养基后，向每个孔中加入150μLDMSO以溶解甲crystals晶体。使用ELx808吸光度酶标仪在562nm处测量吸光度。未处理细胞的吸光度指定为100％，相对活细胞表示为该值的百分比[3]
动物实验：将与Matrigel混合的小鼠[3]MIAPaCa-2细胞（~1.7×106个细胞/小鼠）皮下注射到6周龄的雄性无胸腺裸（Foxn1nu）小鼠的胁腹中。将吉西他滨（50mg/mL）溶解在PBS中，并将PIK-75（20mg/mL）溶解在DMSO中。注射溶液在无菌水中制成10％的CremophorEL和3％的聚（乙二醇）400。在给予化合物之前，将吉西他滨在PBS中进一步稀释，并将DMSO或PIK-75在注射溶液中进一步稀释，并通过0.2μm过滤单元灭菌。将这些稀释剂以1：1的比例混合并施用到小鼠的腹膜腔中。吉西他滨（20mg/kg）或吉西他滨（20mg/kg）/PIK-75（2mg/kg）组合每周给药两次，载体对照和PIK-75（2mg/kg）每周给药5次。每周测量体重和肿瘤大小3次。计算肿瘤体积。
参考文献：

[1].KnightZA,etal.ApharmacologicalmapofthePI3-Kfamilydefinesaroleforp110alphaininsulinsignaling.Cell.2006May19;125(4):733-47.

[2].ZhengZ,etal.Isoform-selectiveinhibitionofphosphoinositide3-kinase:identificationofanewregionofnonconservedaminoacidscriticalforp110αinhibition.MolPharmacol.2011Oct;80(4):657-64.

[3].DuongHQ,etal.InhibitionofNRF2byPIK-75augmentssensitivityofpancreaticcancercellstogemcitabine.IntJOncol.2014Mar;44(3):959-69.

PIK-75HCl物理化学性质

密度：1.7±0.1g/cm3
分子式：C16H15BrClN5O4S
分子量：488.74
PSA：121.24000
LogP：3.84
折射率：1.701
储存条件：-20°C

PIK-75HCl英文别名

：Benzenesulfonicacid,2-methyl-5-nitro-,2-[(1Z)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-1-methylhydrazide
：PIK75,PIK-75Hydrochloride
：N'-[(Z)-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonohydrazide
：PIK-75Hydrochloride
：PIK75
：N'-[(E)-(6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonohydrazidehydrochloride(1:1)
：S1205_Selleck
：EC-000.2124
：Benzenesulfonicacid,2-methyl-5-nitro-,2-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-1-methylhydrazide,hydrochloride(1:1)
：cc-499
：PIK-75

PIK-75 HCl重点介绍

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