拉帕替尼

拉帕替尼名称

中文名：拉帕替尼
英文名：lapatinib
中文别名：枸橼酸他莫昔芬|N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺|枸橼酸他莫昔芬,他莫昔芬柠檬酸盐|拉帕替尼（碱）
英文别名：更多

拉帕替尼生物活性

描述：Lapatinib(GW572016)是有效的EGFR和ErbB2抑制剂,IC50分别为10.2和9.8nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>JAK/STAT信号通路>>EGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>EGFR研究领域>>癌症
靶点：

EGFR:10.2nM(IC50,CellFreeAssay)

ErbB2:9.8nM(IC50,CellFreeAssay)

体外研究：通过测量肽底物磷酸化的抑制,产生拉帕替尼(GW2016)抑制酶活性的IC50。除ErbB-4(IC50,367nM)外,拉帕替尼对EGFR和ErbB-2的选择性>300倍于其他激酶[1]。拉坦替尼(GW2016)对BT474,SKBR3,EFM192A,HCC1954,MDAMB453和MDAMB231细胞的IC50值为36±15.1nM,80±17.3nM,193±66.5nM,416.6±180nM,6.08±0.825μM和7.46±0.102μM,分别。拉帕替尼治疗导致EGFR和过表达ErbB-2的肿瘤细胞系的IC50值≤0.16μM[2]。
体内研究：拉帕替尼(GW2016)有效抑制BT474和HN5人肿瘤异种移植物的生长。两种模型的剂量反应性抑制发生在每天两次口服30和100mg/kg拉帕替尼的荷瘤小鼠的治疗中。在100mg/kg剂量下观察到肿瘤生长的完全抑制。在该剂量下,在21天治疗过程中,治疗动物体重减轻<10％。拉帕替尼治疗以剂量敏感的方式抑制HN5和BT474细胞的肿瘤异种移植物生长,口服30和100mg/kg,每日两次,在较高剂量下完全抑制肿瘤生长[1]。拉帕替尼(100mg/kg/天,口服强饲法)在大鼠心脏组织中诱导严重的氧化损伤[3]。
激酶实验：从杆状病毒表达系统中纯化EGFR，ErbB-2和ErbB4的细胞内激酶结构域。EGFR，ErbB-2和ErbB-4反应在96孔聚苯乙烯圆底板中进行，终体积为45μL。反应混合物含有50mM4-吗啉丙磺酸（pH7.5），2mMMnCl2,10μMATP，1μCi[γ-33P]ATP/反应，50μM肽A[生物素-（氨基己酸）-EEEEYFELVAKKK-CONH2]，1mM二硫苏糖醇和1μL含有拉帕替尼连续稀释液的DMSO，起始浓度为10μM。通过添加指定的纯化的1型受体细胞内结构域来引发反应。加入的酶量为1pmol/反应（20nM）。通过在水中加入45μL的0.5％磷酸，在23℃下10分钟后终止反应。将终止的反应混合物（75μL）转移至磷酸纤维素滤板。将板过滤并用200μL的0.5％磷酸洗涤三次。向每个孔中加入闪烁混合物（50μL），并通过在PackardTopcount中计数来定量测定[1]。
细胞实验：将细胞以下列密度接种于培养基中的96孔板中：HFF和HN5,1000细胞/孔和BT474,5000细胞/孔。24小时后，将细胞暴露于载体（0.3％DMSO）或拉帕替尼（1nM，10nM，100nM，1μM，10μM和100μM）。72小时后从细胞中除去拉帕替尼，并用含有10％FBS和50μg/mL庆大霉素（HFF和HN5）的DMEM或含有10％FBS和50μg/mL庆大霉素（BT474）的RPMI替换。亚甲蓝染色在总时间为16天的时间点进行[1]。
动物实验：小鼠[1]CD-1裸雌性小鼠用于HN5人肿瘤异种移植物，其通过注射PBS：Matrigel（1：1）中的细胞悬浮液而起始。CB-17SCID雌性小鼠用于BT474人肿瘤异种移植物，其通过从已建立的肿瘤植入肿瘤片段（20-100mg）而起始。通过皮下注射右侧腹部植入肿瘤细胞和碎片。用卡尺测量sc肿瘤，并且每周称重两次小鼠。使用该公式从肿瘤体积估计肿瘤重量：长度×宽度2/2=肿瘤体积（mm3）。当肿瘤可触及，直径3-5毫米时开始治疗。拉帕替尼（30和100mg/kg）在磺基丁基醚-β-环糊精10％水溶液（CD10）的载体中每天两次给药，持续21天。将大鼠[3]Wistar大鼠（12周龄白化雄性）随机分为三组：对照（C，n=8），曲妥珠单抗（T，n=8）和拉帕替尼（L，n=8）治疗。对照动物未经治疗，但T组和拉帕替尼组中的其他动物与化疗药物一起给药。曲妥珠单抗在研究的第一天通过腹膜内注射以10mg/kg/天的剂量递送一次。拉帕替尼每天以100mg/kg/天的剂量通过口服强饲法连续给药7天。所选剂量与诊所使用的剂量相当。在第8天，通过单次腹膜内注射氯胺酮和甲苯噻嗪（分别为50和5mg/kg）诱导麻醉。收集血液样品并取出心脏用于生化分析。
参考文献：

[1].RusnakDW,etal.Theeffectsofthenovel,reversibleepidermalgrowthfactorreceptor/ErbB-2tyrosinekinaseinhibitor,GW2016,onthegrowthofhumannormalandtumor-derivedcelllinesinvitroandinvivo.MolCancerTher.2001Dec;1(2):85-94

[2].O’NeillF,etal.Geneexpressionchangesasmarkersofearlylapatinibresponseinapanelofbreastcancercelllines.MolCancer.2012Jun18;11(1):41.

[3].EryilmazU,etal.S100A1asaPotentialDiagnosticBiomarkerforAssessingCardiotoxicityandImplicationsfortheChemotherapyofCertainCancers.PLoSOne.2015Dec18;10(12):e0145418.

[4].NiJ,etal.CombinationinhibitionofPI3KandmTORC1yieldsdurableremissionsinmicebearingorthotopicpatient-derivedxenograftsofHER2-positivebreastcancerbrainmetastases.NatMed.2016Jul;22(7):723-6.

[5].Oncogene.2016Jun9;35(23):2961-70.doi:10.1038/onc.2015.377.Epub2015Dec7.

拉帕替尼物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：750.7±60.0°Cat760mmHg
熔点：147°C
分子式：C29H26ClFN4O4S
分子量：581.057
闪点：407.8±32.9°C
精确质量：580.134705
PSA：114.73000
LogP：5.14
外观性状：固体;WhitetoLightyellowpowdertocrystal
蒸汽压：0.0±2.5mmHgat25°C
折射率：1.645
储存条件：0-10°C;存放于惰性气体之中;避免空气,加热
计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:5.1

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:9

4.可旋转化学键数量:11

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积115

7.重原子数量:40

8.表面电荷:0

9.复杂度:898

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

拉帕替尼安全信息

危害码(欧洲)：T,F
风险声明(欧洲)：R10:Flammable.R23/24/25:Toxicbyinhalation,incontactwithskinandifswallowed.R34:Causesburns.R36/37/38:Irritatingtoeyes,respiratorysystemandskin.
安全声明(欧洲)：S26-S36/37/39-S45-S24/25-S16
危险品运输编码：UN32756.1/PG2
WGK德国：3
包装等级：II
危险类别：6.1
海关编码：2934999090

拉帕替尼海关

海关编码：2934999090
中文概述：2934999090.其他杂环化合物.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途
Summary：2934999090.otherheterocycliccompounds.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

拉帕替尼英文别名

：4-Quinazolinamine,N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furanyl]-
：Lapatinib(2TsOH)
：GW-2016
：N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)furan-2-yl]quinazolin-4-amine
：N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine
：Lapatinib[INN]
：4-{[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methanesulphonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)quinazoline
：N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine
：4-{[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)quinazoline
：N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-furan-2-yl]-4-quinazolinamine
：Tyverb
：N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]-2-furyl]quinazolin-4-amine
：N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine
：Lapatinib
：Tykerb

拉帕替尼重点介绍

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原料药，通俗点讲就是药品的原材料，原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药，所以我们平时所吃的药品都是经过加工后的成品药。

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