巴瑞克替尼磷酸盐

巴瑞克替尼磷酸盐名称

中文名：[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈磷酸盐
英文名：2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile,phosphoricacid
中文别名：巴瑞克替尼磷酸盐
英文别名：更多

巴瑞克替尼磷酸盐生物活性

描述：Baricitinibphosphate是一种选择性的,可口服的JAK1/JAK2抑制剂,IC50值分别为5.9nM和5.7nM。
相关类别：研究领域>>炎症/免疫
靶点：

JAK2:5.7nM(IC50)

JAK1:5.9nM(IC50)

Tyk2:53nM(IC50)

JAK3:560nM(IC50)

体外研究：在基于细胞的测定中,Baricitinib(INCB028050)被证明是JAK信号传导和功能的有效抑制剂。在PBMC中,Baricitinib抑制IL-6刺激的经典底物STAT3(pSTAT3)的磷酸化和随后的趋化因子MCP-1的产生,IC50值分别为44nM和40nM。在分离的幼稚T细胞中,INCB028050还抑制IL-23刺激的pSTAT3(IC50=20nM)。重要的是,这种抑制作用阻止了Th17细胞产生的两种致病细胞因子(IL-17和IL-22)-一种具有明显炎症和致病特性的辅助性T细胞亚型-IC50值为50nM。与之形成鲜明对比的是,结构相似但无效的JAK1/2抑制剂INCB027753和INCB029843在高达10μM的浓度下进行测试时,在任何这些测定系统中均无显着影响[1]。
体内研究：与载体相比,巴西替尼(INCB028050)治疗在2周治疗期间抑制后爪体积增加50％,剂量为1mg/kg,>95％,剂量为3或10mg/kg。因为基线爪体积测量是在具有显着疾病迹象的动物的治疗第0天进行的,所以在肿胀中可能具有>100％的抑制作用,显示肿胀显着改善[1]。当与载体对照处理的小鼠相比时,通过H＆E染色评估的Baricitinib(0.7mg/天)处理的小鼠表现出显着减少的炎症,降低的CD8浸润和降低的MHCI类和II类表达。与载体对照处理的小鼠相比,Baricitinib处理的小鼠中CD8+NKG2D+细胞是鼠和人秃头症(AA)中疾病的关键效应物,其大大减少[2]。
激酶实验：使用具有重组表位标记的激酶结构域的均相时间分辨荧光测定法（JAK1,837-1142;JAK2,828-1132;JAK3,718-1124;Tyk2,873-1187）或全长酶（cMET）进行酶测定。和Chk2）和肽底物。每种酶反应在有或没有测试化合物（11点稀释），JAK，cMET或Chk2酶，500nM（Chk2为100nM）肽，ATP（对每种激酶特异性的Km或1mM）下进行，和在测定缓冲液中加入2.0％DMSO。计算的IC50值是抑制50％荧光信号所需的化合物浓度。使用200nM的标准条件在Cerep进行另外的激酶测定。测试的酶包括：Abl，Akt1，AurA，AurB，CDC2，CDK2，CDK4，CHK2，c-kit，EGFR，EphB4，ERK1，ERK2，FLT-1，HER2，IGF1R，IKKα，IKKβ，JNK1，Lck，MEK1，p38α，p70S6K，PKA，PKCα，Src和ZAP70[1]。
细胞实验：通过白细胞分离术分离人PBMC，然后进行Ficoll-Hypaque离心。为了测定IL-6诱导的MCP-1产生，在存在或不存在各种浓度的INCB028050（1nM，10nM，100nM）的情况下，将PBMC以每孔3.3×105个细胞接种于RPMI1640+10％FCS中。，1μM和10μM）。在室温下与化合物预温育10分钟后，通过向每个孔中加入10ng/mL人重组IL-6来刺激细胞。将细胞在37℃，5％CO2下孵育48小时。收获上清液并通过ELISA分析人MCP-1的水平。INCB028050抑制IL-6诱导的MCP-1分泌的能力被报道为50％抑制所需的浓度（IC50）。使用Cell-TiterGlo[1]在3天内进行Ba/F3-TEL-JAK3细胞的增殖。
动物实验：大鼠[1]雌性大鼠（每组性别n=6）给予10mg/kgBaricitinib剂量，并通过口服强饲法以10mL/kg给予。前3只大鼠在0（给药前），2小时，8小时和24小时放血，并且在给药后1,4和12小时对第二只三只大鼠放血。EDTA用作抗凝血剂，离心样品以获得血浆。已经开发了用于定量INCB028050的分析方法并用于分析来自毒理学研究的样品。该方法将蛋白质沉淀萃取与10％甲醇在乙腈中进行结合并进行LC/MS/MS分析。该方法使用0.1mL研究样品证明线性测定范围为1-5000nM。使用Analyst1.3.1处理数据。使用加权线性回归（1/x2）从峰面积比对浓度确定标准曲线。小鼠[2]AA的C3H/HeJ移植受体小鼠模型用于这些实验。简言之，将来自自发性脱发的C3H/HeJ小鼠的脱发性皮肤移植到没有疾病的8-10周龄C3H/HeJ小鼠上。在移植时，植入渗透泵，其施用约0.7mg/天的Baricitinib或安慰剂。渗透泵每月更换一次。进行间隔删失数据的时间-事件生存分析。R中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。在（n=10）Baricitinib治疗小鼠和（n=10）安慰剂治疗小鼠中存活分布相等的假设在5％水平被拒绝，使用Sun的评分进行精确的对数秩双样本检验p值为0.0035。
参考文献：

[1].FridmanJS,etal.SelectiveinhibitionofJAK1andJAK2isefficaciousinrodentmodelsofarthritis:preclinicalcharacterizationofINCB028050.JImmunol.2010May1;184(9):5298-307.

[2].JabbariA,etal.ReversalofAlopeciaAreataFollowingTreatmentWiththeJAK1/2InhibitorBaricitinib.EBioMedicine.2015Feb26;2(4):351-5.

巴瑞克替尼磷酸盐物理化学性质

分子式：C16H20N7O6PS
分子量：469.412
精确质量：469.093323
PSA：216.51000
LogP：1.18578
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

巴瑞克替尼磷酸盐安全信息

危害码(欧洲)：N

巴瑞克替尼磷酸盐英文别名

：CS-1378
：{1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidinyl}acetonitrilephosphate(1:1)
：3-Azetidineacetonitrile,1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-,phosphate(1:1)
：Baricitinibphosphate

巴瑞克替尼磷酸盐重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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