Alpelisib (BYL719)

Alpelisib(BYL719)名称

中文名：(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑]-1,2-吡咯烷二羧酰胺
英文名：(2S)-1-N-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
中文别名：阿吡利塞
英文别名：更多

Alpelisib(BYL719)生物活性

描述：Alpelisib(BYL-719)是有效,选择性的PI3Kα抑制剂,IC50为5nM。
相关类别：信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>PI3K研究领域>>癌症
靶点：

p110α:5nM(IC50)

p110γ:250nM(IC50)

p110δ:290nM(IC50)

p110β:1200nM(IC50)

体外研究：Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变(H1047R,E545K;IC50~4nM)。Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制PI3Kα转化细胞中的Akt磷酸化(IC50=74±15nM),并显示PI3Kβ或PI3Kδ同种型转化细胞的抑制活性显着降低(与PI3Kα相比≥15倍)[2]。Alpelisib(NVP-BYL719)通过阻断G0/G1期的细胞周期来减少细胞增殖,对HOS和MOS-J肿瘤细胞中的凋亡细胞死亡没有显着影响。BYL-719抑制细胞迁移,因此可以被认为是骨肉瘤的细胞抑制药物。在小鼠骨肉瘤的临床前模型中,Alpelisib(NVP-BYL719)显着降低肿瘤进展和肿瘤异位骨形成,如Ki67+细胞减少和肿瘤血管形成所示。Alpelisib(NVP-BYL719)在评估的所有细胞系中快速抑制P-AKT和P-mTOR的水平,证实了Alpelisib(NVP-BYL719)对骨肉瘤细胞的功能活性。处理72小时后,Alpelisib(NVP-BYL719)以剂量依赖性方式显着抑制所有骨肉瘤细胞系的细胞生长,IC50范围为6至15μM,IC90为24至42μM,72小时[3]。
体内研究：Alpelisib(BYL-719)在大鼠,小鼠和狗中表现出优异的口服生物利用度,并且未显示对CYP450酶的任何显着抑制[1]。Alpelisib(BYL-719)抑制骨肉瘤的临床前小鼠模型中的肿瘤生长。将具有MOS-J肿瘤的C57Bl/6J(每组n=6)随机化为对照(载体)或Alpelisib(BYL-719)(12.5mg/kg或50mg/kg每天)[3]。
细胞实验：将两千个肿瘤细胞接种到96孔板中，第二天，用Alpelisib（BYL-719）（1-50μM）处理细胞72小时。使用3′[1-（苯基氨基羰基）-3,4-四唑]-双（4-甲氧基-6-硝基-）苯磺酸水合物（XTT试剂测定试剂盒）的比色测定法测定细胞生长/活力。在490nm处读取吸光度。通过台盼蓝排除试验测定细胞活力;在治疗24和48小时后手动计数活细胞和非活细胞[3]。
动物实验：大鼠[2]通过注射3×106至1×107个细胞或植入约50mg的肿瘤片段，在裸鼠或裸Rowett大鼠（Hsd：RH-Fox1rnu）中皮下或原位生长肿瘤异种移植物。携带肿瘤的动物小鼠用载体对照，Alpelisib（NVP-BYL719）或NVP-BKM120（po，每天）以所示剂量治疗。对于功效研究，当皮下植入的肿瘤达到约200mm3并且每天50mg/kg用Alpelisib（NVP-BYL719）治疗时，招募携带肿瘤的动物。报告的反应是治疗最后一天肿瘤体积相对于第0天（治疗开始）的百分比变化。小鼠[3]通过吸入异氟烷/空气混合物（2％，1L/min）麻醉5周龄雄性C57Bl/6J小鼠，然后肌肉注射1×106小鼠MOS-J骨肉瘤细胞。到胫骨，导致软组织肿瘤迅速增长，伴有继发性骨质侵入。肿瘤在8天后出现在注射部位并导致成骨细胞损伤，再现成骨细胞形式的人骨肉瘤。随机分配三组（每组n=6）C57B1/6J以接受安慰剂或Alpelisib（BYL719）（口服给药，每日12.5-50mg/kg）。肿瘤细胞接种后1天开始预防性治疗。随机分配4组6个C57Bl/6J接受安慰剂（口服0.5％甲基纤维素和腹腔注射水），Alpelisib（BYL719）（口服50mg/kg/天），异环磷酰胺（腹腔注射30）在第一周期间三次mg/kg），或Alpelisib（BYL719）（每天50mg/kg）和异环磷酰胺（30mg/kg，第一周三次）的组合。
参考文献：

[1].FuretP,etal.DiscoveryofNVP-BYL719apotentandselectivephosphatidylinositol-3kinasealphainhibitorselectedforclinicalevaluation.BioorgMedChemLett.2013Jul1;23(13):3741-8.

[2].FritschC,etal.CharacterizationofthenovelandspecificPI3KαinhibitorNVP-BYL719anddevelopmentofthepatientstratificationstrategyforclinicaltrials.MolCancerTher.2014May;13(5):1117-29.

[3].GobinB,etal.BYL719,anewα-specificPI3Kinhibitor:singleadministrationandincombinationwithconventionalchemotherapyforthetreatmentofosteosarcoma.IntJCancer.2015Feb15;136(4):784-96.

[4].VenotQ,etal.TargetedtherapyinpatientswithPIK3CA-relatedovergrowthsyndrome.Nature.2018Jun;558(7711):540-546.

[5].DingJ,etal.InhibitionofBTF3sensitizesluminalbreastcancercellstoPI3KαinhibitionthroughthetranscriptionalregulationofERα.CancerLett.2018Oct10;440-441:54-63.

Alpelisib(BYL719)物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C19H22F3N5O2S
分子量：441.470
精确质量：441.144623
PSA：133.93000
LogP：-0.02
外观性状：粉末
折射率：1.587
储存条件：-20℃

Alpelisib(BYL719)合成线路

Alpelisib(BYL719)英文别名

：UNII:08W5N2C97Q
：1,2-Pyrrolidinedicarboxamide,N-[4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-,(2S)-
：QCR-1
：BYL719
：(S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylicacid2-amide1-{4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}amide
：(2S)-N-{4-Methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methyl-2-propanyl)-4-pyridinyl]-1,3-thiazol-2-yl}-1,2-pyrrolidinedicarboxamide
：Alpelisib
：(2S)-N1-{4-methyl-5-[1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl}pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
：BYL-719

Alpelisib (BYL719)重点介绍

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杂环化合物是一类分子中具有环状结构的有机化合物，构成环的原子除碳外，还含有一个或多个氮、硫、氧等其它原子。只含一个环的，称单杂环化合物，如呋喃、噻唑、吡啶; 含两个或两个以上环的，称稠合杂环化合物，如喹啉，嘌呤等。最稳定最常见的为五元或六元杂环。简单杂环能够与苯或与另外的杂环并合形成双环、三环或更复杂环系。有些杂环具有芳香族化合物的特性，如易起置换反应，难起加成反应，对氧化剂较稳定。

Alpelisib(BYL719)

Alpelisib (BYL719)