Pevonedistat盐酸盐

Pevonedistat盐酸盐名称

中文名：氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯盐酸盐
英文名：[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methylsulfamatehydrochloride
英文别名：更多

Pevonedistat盐酸盐生物活性

描述：Pevonedistathydrochloride(MLN4924hydrochloride)是一种有效,选择性的NEDD8活化酶(NEDD8-activatingenzyme)抑制剂,IC50为4.7nM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>NEDD8活化酶研究领域>>癌症
靶点：

IC50:4.7nM(NAE)

体外研究：Pevonedistat(MLN4924)是NAE的有效抑制剂(半数最大抑制浓度(IC50=0.004μM),相对于密切相关的酶UAE,SAE,UBA6和ATG7具有选择性(IC50=1.5,8.2,1.8和>10)分别为μM.Pevonedistat(MLN4924)处理抑制培养的HCT-116细胞中的总体蛋白质周转。用Pevonedistat(MLN4924)处理HCT-116细胞24小时导致Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-的剂量依赖性降低。cullin结合物,IC50<0.1μM,导致已知CRL底物CDT1,p27和NRF2(也称为NFE2L2)丰度的相互增加,但非CRL底物[1].Pevonedistat诱导CLL细胞凋亡Pevonedistat促进Bcl和Noxa在CLL细胞中的诱导,导致Bcl-2家族成员再次平衡至仅促凋亡的BH3蛋白[2].Pivonedistat(MLN4924)迅速抑制cullin1neddylation并显着抑制growth和生存以及在胃癌细胞中以剂量和时间依赖性方式迁移,并通过转录激活E-钙粘蛋白和抑制MMP-9显着抑制迁移[3]。
体内研究：Pevonedistat(MLN492410,30或60mg/kg,sc)导致HCT-116荷瘤小鼠中NRF2和CDT1稳态水平的剂量和时间依赖性增加,并降低正常小鼠中NEDD8-cullin水平小鼠骨髓细胞中所示的组织。以30和60mg/kg的BID方案施用的Pevonedistat(MLN4924)抑制肿瘤生长,T/C值分别为0.36和0.15[1]。
细胞实验：将生长在6孔细胞培养皿中的HCT-116细胞用0.1％DMSO（对照）或Pevonedistat（MLN4924）处理24小时。制备全细胞提取物并通过免疫印迹分析。为了分析E2-UBL硫酯水平，通过非还原性SDS-PAGE分离裂解物，并用针对Ubc12，Ubc9和Ubc10的多克隆抗体进行免疫印迹。对于其他蛋白质的分析，通过还原SDS-PAGE分离裂解物并用如下一抗探测：针对CDT1，p27，孪蛋白，遍在蛋白，securin/PTTG和p53的小鼠单克隆抗体或针对NRF2，CyclinB1和GADD34的兔多克隆抗体。使用Ac-KEIEIDIEPTDKVERIKERVEE-酰胺和Ac-VKYSS（pS）QPEPRT-酰胺分别作为免疫原产生针对NEDD8和磷酸化CHK1（Ser317）的兔单克隆抗体。针对pH3的抗体，切割的PARP和切割的半胱天冬酶3来自CellSignalingTechnologies。适当地使用针对兔IgG或小鼠IgG的二级HRP标记的抗体。用ECL试剂开发印迹。
动物实验：雌性无胸腺NCR小鼠用于所有体内研究。在右侧腹侧皮下接种2×106个HCT-116细胞（或30-40mgH522肿瘤片段），用卡尺测量监测肿瘤生长。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，动物用载体（10％环糊精）或Pevonedistat（MLN4924）皮下给药。在治疗的最后一天计算肿瘤生长抑制（T/C）。
参考文献：

[1].SoucyTA,etal.AninhibitorofNEDD8-activatingenzymeasanewapproachtotreatcancer.Nature.2009Apr9;458(7239):732-6.

[2].J.ClaireGodbersen,etal.TheNedd8-ActivatingEnzymeInhibitorMLN4924ThwartsMicroenvironment-DrivenNF-κBActivationandInducesApoptosisinChronicLymphocyticLeukemiaBCells.

[3].LanH,etal.NeddylationinhibitorMLN4924suppressesgrowthandmigrationofhumangastriccancercells.SciRep.2016Apr11;6:24218.

Pevonedistat盐酸盐物理化学性质

分子式：C21H26ClN5O4S
分子量：479.98000
精确质量：479.13900
PSA：140.74000
LogP：4.71890
储存条件：2-8℃

Pevonedistat盐酸盐英文别名

：((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methylsulfamatehydrochloride
：CS-0068
：PevonedistatHCl
：MLN-4924hydrochloride
：UNII-28I8PCX76B
：MLN4924(hydrochloride)

Pevonedistat盐酸盐重点介绍

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当病毒进入体内细胞并开始繁殖时，就会发生病毒感染，通常会导致疾病。病毒被分类为DNA病毒或RNA病毒，RNA病毒包括逆转录病毒，如HIV，易于发生变异。目前可用的抗病毒药物针对4大类病毒：疱疹，肝炎，HIV和流感病毒。抗病毒药物的临床应用中的耐药性已经迫切需要开发新的抗病毒药物。

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