Ro 5126766

Ro5126766名称

中文名：Ro5126766
英文名：ro5126766
英文别名：更多

Ro5126766生物活性

描述：Ro5126766是一种有效的双重MEK/RAF抑制剂,抑制BRAFV600E,CRAF,MEK,和BRAF,IC50分别为8.2nM,56nM,160nM和190nM。
相关类别：信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>MEK研究领域>>癌症
靶点：

MEK:160nM(IC50)

BRafV600E:8.2nM(IC50)

Braf:190nM(IC50)

CRAF:56nM(IC50)

体外研究：Ro5126766(RO5126766)是一种变构抑制剂,其直接结合MEK并通过形成稳定的RAF-MEK复合物防止其通过RAF磷酸化。Ro5126766抑制RAF对MEK的磷酸化和MEK对ERK的激活。在无细胞MEK和RAF激酶测定中,Ro5126766有效抑制MEK1激活ERK2,IC50为160nM(SD=±0.043),并抑制BRAF磷酸化MEK1蛋白(IC50=190nM,SD=±0.003)),BRAFV600E(IC50=8.2nM,SD=±0.0015)和CRAF(IC50=56nM,SD=±0.016)。Ro5126766有效抑制一组人肿瘤细胞系中的MEK和ERK磷酸化,包括KRAS/HRAS和BRAF突变细胞系以及KRAS/HRAS和BRAF野生型细胞[1]。为了研究甲羟戊酸途径是否影响对MEK抑制剂的敏感性,含有KRAS和BRAF突变的人乳腺癌MDA-MB-231细胞被治疗Ro5126766(CH5126766),有或没有他汀类药物,抑制HMG-CoA还原酶,甲羟戊酸途径中的限速酶。Ro5126766与氟伐他汀的联合治疗以剂量依赖性方式显示出比Ro5126766单次治疗更显着的细胞生长减少。在512nM的Ro5126766和0.3μM的氟伐他汀的显着组合效果也在抑制上得到证实。细胞集落形成[2]。
体内研究：在KRAS-突变异种移植模型中,Ro5126766(RO5126766)抑制生长并且比另一种变构MEK抑制剂PD0325901更有效地引起肿瘤消退。来自一系列人肿瘤小鼠异种移植模型的临床前数据表明Ro5126766的ED50为0.03至0.23mg/kg,ED90为0.15至1.56mg/kg。这些有效剂量分别与目标谷浓度17至133ng/L和87至901ng/mL相关。[1]。在该实验中,Ro5126766(CH5126766)或PD0325901以其在HCT116模型中的最大耐受剂量(MTD)施用(分别为1.5和25mg/kg)。这些剂量在第一次给药后4小时抑制来自药物处理的小鼠的肿瘤中的pERK和ERK信号输出以相似的程度输出。此外,在HCT116型号中,Ro5126766和PD0325901的ED50分别为0.056和0.80mg/kg。因此,用于该实验的剂量分别比50％有效剂量高26.8倍和31.3倍。每种药物的每日口服给药导致每种肿瘤的显着肿瘤消退。然而,在Ro5126766治疗小鼠的整个28天治疗期间,肿瘤生长受到抑制,而接受PD0325901的肿瘤模型在治疗10天后变得难治[3]。
细胞实验：用细胞计数试剂盒-8测定评估活细胞的数量。将人乳腺癌MDA-MB-231细胞，人黑素瘤SK-MEL-28细胞和人非小细胞肺癌A549细胞以每孔2,000个细胞的密度接种于96孔板中并孵育24小时，然后用Ro5126766（10,20,40和80nM）处理72小时。在用试剂盒试剂孵育另外4小时后，使用多板读数器测量样品在450nm处的吸光度[2]。
动物实验：小鼠[3]雌性BALB-nu/nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrljnu/nu）随意获得标准小鼠食物和水。将每只小鼠总共5×106（HCT116）或1×107（Calu-6和COLO205）肿瘤细胞皮下注射到7至9周龄小鼠的右侧腹中。当肿瘤体积达到200mm3（第0天）时，将小鼠随机分组并加入[5％DMSO和10％2-羟丙基-β-环糊精（HPCD）蒸馏水溶液]，Ro5126766（1.5mg/kg或2.0）mg/kg）或PD0325901（25mg/kg）每天口服给药一次。药物以最大耐受剂量（MTD）给药。计算肿瘤生长抑制（TGI）。计算每种化合物的50％有效剂量（ED50）的值[3]。
参考文献：

[1].Martinez-GarciaM,etal.First-in-human,phaseIdose-escalationstudyofthesafety,pharmacokinetics,andpharmacodynamicsofRO5126766,afirst-in-classdualMEK/RAFinhibitorinpatientswithsolidtumors.ClinCancerRes.2012Sep1;18(17):4806-19.

[2].Iizuka-OhashiM,etal.BlockageofthemevalonatepathwayovercomestheapoptoticresistancetoMEKinhibitorswithsuppressingtheactivationofAktincancercells.Oncotarget.2018Apr13;9(28):19597-19612.

[3].IshiiN,etal.EnhancedinhibitionofERKsignalingbyanovelallostericMEKinhibitor,CH5126766,thatsuppressesfeedbackreactivationofRAFactivity.CancerRes.2013Jul1;73(13):4050-4060.

Ro5126766物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：690.8±65.0°Cat760mmHg
分子式：C21H18FN5O5S
分子量：471.461
闪点：371.6±34.3°C
精确质量：471.101257
PSA：144.69000
LogP：1.34
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.2mmHgat25°C
折射率：1.647
储存条件：-20℃

Ro5126766英文别名

：Sulfamide,N-[3-fluoro-4-[[4-methyl-2-oxo-7-(2-pyrimidinyloxy)-2H-1-benzopyran-3-yl]methyl]-2-pyridinyl]-N'-methyl-
：N-(3-Fluoro-4-{[4-methyl-2-oxo-7-(2-pyrimidinyloxy)-2H-chromen-3-yl]methyl}-2-pyridinyl)-N'-methylsulfuricdiamide
：CH5126766
：RO5126766
：3-[(2-((N-methylsulfamoyl)amino)-3-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-methyl-7-(pyrimidin-2-yloxy)-chromen-2-one
：3-{2-(methylaminosulfonyl)amino-3-fluoropyridin-4-ylmethyl}-4-methyl-7-(pyrimidin-2-yloxy)-2-oxo-2H-1-benzopyran

Ro 5126766重点介绍

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