美乐替尼

美乐替尼名称

中文名：美乐替尼
英文名：N-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide
英文别名：更多

美乐替尼生物活性

描述：Merestinib(LY2801653)是一种II型ATP竞争性的MET酪氨酸激酶抑制剂,Ki为2nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Met的/HGFR研究领域>>癌症
靶点：

Ki:2nM(c-Met)[1]

体外研究：Merestinib(LY2801653)显示出对MET途径依赖性细胞散射和细胞增殖的影响。Merestinib(LY2801653)在HGF刺激的H460细胞中抑制MET自磷酸化的平均IC50值(n=6次测定)为35.2±6.9nM,S114细胞中MET自磷酸化的IC50为59.2nM。使用MET变体进行转染可以提高生长因子的独立性,Merestinib(LY2801653)可以抑制这些MET变体克隆的生长,其IC50范围从3倍强效(V1092I)到效力低6倍(L1195V)。用MET野生型序列抑制细胞生长[1]。Merestinib(LY2801653)(2,5和10μM)以剂量和时间依赖性方式减少活TFK-1和SZ-1细胞的数量,并且显着抑制TFK-1和SZ-1细胞系的伤口愈合。Merestinib(LY2801653)以浓度依赖性方式抑制TFK-1和SZ-1细胞的细胞侵袭[2]。
体内研究：Merestinib(LY2801653)在MET扩增(MKN45),MET自分泌(U-87MG和KP4)和MET过表达(H441)异种移植模型中显示出抗肿瘤作用;和体内血管正常化作用。Merestinib(LY2801653)是一种II型ATP竞争性缓慢的MET酪氨酸激酶抑制剂,其药效停留时间(Koff)为0.00132min-1,t1/2为525min。Merestinib(LY2801653)治疗抑制MET磷酸化,复合TED50(50％靶抑制剂量)为1.2mg/kg,复合TED90(90％靶抑制剂量)为7.4mg/kg[1]。与载体对照相比,Merestinib(LY2801653)(20mg/kg)显着降低TFK-1肿瘤生长。Merestinib(LY2801653)抑制肝内和肝外CCC异种移植肿瘤的生长[2]。
细胞实验：将H460细胞在补充有10％FBS的RPMI培养基中培养，并以20,000个细胞/孔铺板（在变成70％汇合之前）在96孔板中，并在37℃温育过夜。第二天，在用Merestinib（LY2801653）处理之前，将细胞与RPMI-1640在低血清（0.5％FBS）中孵育2小时。加入Merestinib（LY2801653）30分钟后，加入终浓度为100ng/mL的HGF。孵育10分钟后，制备细胞裂解物并定量pMET。通过计算相对于板上MIN（未刺激的）和MAX对照的抑制百分比，然后将抑制百分比值和10点剂量响应数据拟合为4参数，使用MSD活性单位确定相对IC50值。使用ActivityBase[1]的逻辑方程。
动物实验：将小鼠[1]S114细胞皮下植入雌性无胸腺裸鼠。对于剂量反应评估，在植入后第8天，Merestinib的给药范围为0.75mg/kg至100mg/kg（每剂量组n=8）。在给药后2小时，收集血液样品和肿瘤并快速冷冻。对于时间过程研究，Merestinib的剂量为12mg/kg（每个时间点n=10）。在给药后2小时，8小时，16小时和24小时处死动物，并收集血液样品和肿瘤。使用MSDELISA测定法在S114肿瘤裂解物中测量pMET。裂解物由粉碎的冷冻肿瘤组织制备，并用LysingMatrixD珠粒匀浆，加入含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液。使用DC蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。进行pMETMSDELISA测定。
参考文献：

[1].YanSB,etal.LY2801653isanorallybioavailablemulti-kinaseinhibitorwithpotentactivityagainstMET,MST1R,andotheroncoproteins,anddisplaysanti-tumoractivitiesinmousexenograftmodels.InvestNewDrugs.2013Aug;31(4):833-44.

[2].BaratS,etal.Targetingc-METbyLY2801653fortreatmentofcholangiocarcinoma.MolCarcinog.2016Jan12.

美乐替尼物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：795.3±60.0°Cat760mmHg
分子式：C30H22F2N6O3
分子量：552.531
闪点：434.8±32.9°C
精确质量：552.172119
PSA：106.83000
LogP：5.21
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.8mmHgat25°C
折射率：1.686
储存条件：-20℃

美乐替尼安全信息

危害码(欧洲)：N

美乐替尼英文别名

：3-Pyridinecarboxamide,N-[3-fluoro-4-[[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]oxy]phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-
：LY-2801653
：L1X
：UNII:5OGS5K699E
：N-(3-fluoro-4-((1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl)oxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
：N-(3-Fluoro-4-{[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
：merestinib
：LY2801653
：QCR-139

美乐替尼重点介绍

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当病毒进入体内细胞并开始繁殖时，就会发生病毒感染，通常会导致疾病。病毒被分类为DNA病毒或RNA病毒，RNA病毒包括逆转录病毒，如HIV，易于发生变异。目前可用的抗病毒药物针对4大类病毒：疱疹，肝炎，HIV和流感病毒。抗病毒药物的临床应用中的耐药性已经迫切需要开发新的抗病毒药物。

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