MRK-016

MRK-016名称

中文名：MRK-016
英文名：MRK-016
英文别名：更多

MRK-016生物活性

描述：MRK-016是一种选择性的,可口服的,可透过血脑屏障的GABAAα5receptor拮抗剂,对GABAAα5的EC50值为3nM,对人GABAA α1β3γ2,GABAA α2β3γ2,GABAA α3β3γ2和GABAA α5β3γ2的Ki值分别为0.83,0.85,0.77 和1.4 nM。
相关类别：信号通路>>跨膜转运>>GABA受体信号通路>>神经信号通路>>GABA受体研究领域>>癌症
靶点：

EC50:3nM(GABAAα5)[1]Ki:0.83 nM(Human GABAA α1β3γ2),0.85 nM(Human GABAA α2β3γ2),0.77 nM(Human GABAA α3β3γ2),1.4 nM(Human GABAA α5β3γ2)[1]

体外研究：MRK-016是GABAAα5受体的选择性,口服生物可利用的反向激动剂,GABAAα5的EC50为3nM,人GABAAα1β3γ2,GABAAα2β3γ2,GABAAα3β3γ2和GABAA的Kis为0.83,0.85,0.77和1.4nM。α5β3γ2分别为[1][2]。MRK-016是α5亚型的完全反向激动剂,在GABAAα4β3γ2亚型(Ki395±173nM)上显示出非常弱的亲和力,在GABAAα6β3γ2受体上基本无活性(Ki>4000nM)[1]。MRK-016对GABAAα4β3γ2的作用较弱,Ki为400nM。MRK-016(100nM)alao可增加小鼠海马脑片的长时程增强[2]。
体内研究：MRK-016不能通过腹膜内注射以10mg/kg增强戊四唑诱导的惊厥,或者在小鼠中通过po在30mg/kg下引起癫痫发作20天。MRK-016在剂量占苯并二氮杂(BZ)结合位点>95％的大鼠中没有显示出明显的致焦虑样作用。MRK-016(0.3,1和3mg/kg,po)剂量依赖性地改善大鼠海马依赖性记忆任务的表现[1]。MRK-016(0.3-30mg/kg,po)在大鼠中引起良好的受体占据。MRK-016(0.3,1或3mg/kg口服)在Morris水迷宫的延迟匹配-位置形式中显示出认知增强活性。MRK-016(1,3或10mg/kgip)不会在小鼠中产生点燃[2]。MRK-016(3mg/kg,ip)可预防小鼠中LPS诱导的学习/记忆减少[3]。
激酶实验：收获表达含有β3-和γ2-亚基的人重组GABAA受体的L（tk-）细胞，其与各种α-亚基组合并进行结合。测试化合物（MRK-016等）对[3H]Ro15-1788结合的置换是在含有α1-，α2-，α3-和α5-亚基的GABAA受体中测量的，并且来自IC50和假设[αH]Ro15-1788在α1-，α2-，α3-和α5-亚型处的Kd值分别为0.92,1.05,0.58和0.45nM，计算Ki。通过包含10μM氟硝西泮对α1-，α2-，α3-和α5-亚型来定义非特异性结合。使用ActivityBase[1]计算[3H]Ro15-1788的抑制百分比，IC50和Ki值。
动物实验：小鼠[1]在该测定中测定促惊厥潜能MRK-016。惊厥剂是戊四唑，其以15mg/mL给药，输注速率为0.2mL/min。选择该速率以确保药物天真的碎肉在1分钟内到达终末惊厥征。MRK-016在70％PEG300[1]中以1,3和10mg/kg的浓度腹膜内（ip）给药。
参考文献：

[1].ChambersMS,etal.Anorallybioavailable,functionallyselectiveinverseagonistatthebenzodiazepinesiteofGABAAalpha5receptorswithcognitionenhancingproperties.JMedChem.2004Nov18;47(24):5829-32.

[2].AtackJR,etal.Invitroandinvivopropertiesof3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)-pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazine(MRK-016),aGABAAreceptoralpha5subtype-selectiveinverseagonist.JPharmacolExpTher.2009Nov;331(2):470-84.

[3].EimerbrinkMJ,etal.AdministrationoftheinversebenzodiazepineagonistMRK-016rescuesacquisitionandmemoryconsolidationfollowingperipheraladministrationofbacterialendotoxin.BehavBrainRes.2015Jul15;288:50-3.

MRK-016物理化学性质

分子式：C17H20N8O2
分子量：368.39
储存条件：2-8℃

MRK-016英文别名

：3-tert-butyl-7-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine
：7-(5-Methyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-(2-methyl-2-propanyl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine
：Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,3-(1,1-dimethylethyl)-7-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy]-
：3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo(1,5-d)(1,2,4)triazine

MRK-016重点介绍

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细胞凋亡的异常可以是诸如癌症，自身免疫性淋巴增生综合征，AIDS，局部缺血和神经退行性疾病等疾病的重要组成部分。这些疾病可能受益于人工抑制或激活细胞凋亡。抗凋亡治疗的潜在方法的简短列表包括刺激IAP（凋亡蛋白抑制剂）蛋白家族，半胱天冬酶抑制，PARP（聚[ADP-核糖]聚合酶）抑制，刺激PKB / Akt（蛋白激酶） B）途径和Bcl-2蛋白的抑制。

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