TMP778

TMP778名称

中文名：TMP778
英文名：TMP778

TMP778生物活性

描述：TMP778是一种有效的、RORγt的选择性反向激动剂,其FRET检测出的IC50值为7nM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>ROR研究领域>>神经疾病
靶点：

IC50:7nM(FRETassay),63nM(IL-17Fpromoterassay),0.03μM(inTh17cells),0.005μM(inTc17cells)[1].

体外研究：发现>2.5μM的TMP778开始显示对细胞生长的毒性作用,然而其不依赖于RORγt,因为在Th17细胞极化条件下培养的RORγt缺陷型T细胞的增殖也降低。否则,这些抑制剂对细胞增殖或RORγt表达或其核转位没有抑制作用,但有效抑制IL-17的产生。TMP778具有更宽的剂量范围并有效降低IL-17的产生,这与其对RORγt的更高结合亲和力一致。这些数据表明TMP778是最有效降低IL-17产生的RORγt抑制剂[2]。
体内研究：与对照处理的小鼠相比,所有三种化合物(例如,TMP778)延迟疾病的发作并显着降低疾病进展的严重性。与体外结果一致,TMP778处理对疾病表型产生最显着的影响。该治疗不仅减少了浸润中枢神经系统(CNS)的单核细胞的数量,而且最强烈地降低了CNS中IL-17+T细胞的百分比(包括IL-17+IFNγ+)。所有组中CNS中IFNγ+IL-17-T细胞百分比没有显着变化,表明没有一种抑制剂影响Th1应答。TMP778强烈抑制Th17细胞的生成,减少分化的Th17细胞的IL-17产生,并且还显着改善EAE的进展[2]。
细胞实验：在指定剂量的RORγt抑制剂（例如，TMP778：30,10,2.5,0.83,0.28,0.09μM）或载体对照DMSO存在下，在Th17细胞极化条件下，在96孔板中激活幼稚CD4+T细胞。48小时后，将板用每孔1μCi3H-胸苷脉冲16小时。通过使用Wallac液体闪烁计数器[2]以每分钟计数来测量增殖。
动物实验：小鼠[2]EAE在C57BL/6小鼠中被诱导，其中MOG35-55加CFA免疫连同从第0天开始每天两次皮下施用抑制剂。用MOG35-55加CFA和RORγt抑制剂免疫C57BL/6小鼠（TMP778，每次注射200μg，n=19;TMP920，每次注射500μg，n=7;地高辛，每次注射50μg，n=5，>100μg导致小鼠死亡;DMSO，n=19）皮下注射两次每天从第0天开始。每天评估小鼠的EAE体征。将用不同RORγt抑制剂处理的小鼠组与用DMSO（载体对照）处理的小鼠组比较后11天[2]。
参考文献：

[1].SkepnerJ,etal.PharmacologicinhibitionofRORγtregulatesTh17signaturegeneexpressionandsuppressescutaneousinflammationinvivo.JImmunol.2014Mar15;192(6):2564-75.

[2].XiaoS,etal.Small-moleculeRORγtantagonistsinhibitThelper17celltranscriptionalnetworkbydivergentmechanisms.Immunity.2014Apr17;40(4):477-89.

TMP778物理化学性质

：暂时没有任何物化性质资料

TMP778重点介绍

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细胞凋亡，有时称为程序性细胞死亡，是一种细胞自毁方法，用于在发育和衰老过程中去除旧的和受损细胞，以保护细胞免受外部干扰并维持体内平衡。细胞凋亡也作为防御机制发生，例如在免疫反应中或当细胞被疾病或有害物质损坏时。

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