艾伏磷酰胺

艾伏磷酰胺名称

中文名：艾伏磷酰胺
英文名：2-bromo-N-[(2-bromoethylamino)-[(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)methoxy]phosphoryl]ethanamine
中文别名：N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
英文别名：更多

艾伏磷酰胺生物活性

描述：Evofosfamide(TH-302)是一种缺氧(hypoxia)激活前药,缺氧(N2)和常氧(21%O2)环境下,IC50分别为10μM和1000μM。
相关类别：信号通路>>其他>>其他研究领域>>癌症
靶点：

Hypoxia-activatedprodrug[1]

体外研究：Evofosfamide(TH-302)诱导γH2AX和细胞凋亡。Evofosfamide显示缺氧选择性和浓度依赖性细胞毒活性,在p53-熟练和缺陷细胞中均相当。单独使用Evofosfamide(TH-302)治疗会导致G2/M细胞的积聚。用Evofosfamide处理的细胞中PF47736对Chk1的抑制减少了常氧和缺氧下的Evofosfamide(TH-302)介导的G2/M阻滞[1]。
体内研究：Evofosfamide(TH-302)是一种缺氧激活的前药,已知可在实体瘤中常见的低氧条件下选择性激活。在Hs766t肿瘤中,Evofosfamide(TH-302)治疗小鼠的归一化Ktrans平均值降低69.2％,MiaPaCa-2肿瘤降低46.1％,SU.86.86肿瘤降低4.9％。与他们自己的对照组相比,Hs766t和MiaPaCa-2治疗组的两项变化均具有统计学意义(P<0.01)[2]。95％氧气呼吸后,低氧组分(HF)显着降低至2.1％±4.7％(P<0.001),而7％氧气呼吸显着增加HF至29.5％±14.7％(P=0.029)。暴露携带横纹肌肉瘤的大鼠增加氧气条件可以消除TH-302的作用,并将T4×SV从20.4±3.5降低到15.3±2.5天(P=0.007),而对照动物的T4×SV增加。与放疗联合使用时,TH-302治疗肿瘤的T4×SV从30.8±5.9(Evofosfamide(TH-302)+放疗)降至25.7±2.9天(Evofosfamide(TH-302)+放疗+95％O2)[3]。
细胞实验：在常氧（21％O2）或缺氧（N2）下，用0.1μMPF477736或AZD7762和Evofosfamide（TH-302）处理细胞2小时。洗涤后，在常氧条件下，在Chk1抑制剂存在下将细胞再培养22小时。将细胞固定在75％乙醇中，并使用细胞周期试剂和番石榴流式细胞术测定细胞周期分布。在常氧（21％O2）或缺氧条件下，将HT-29细胞暴露于Evofosfamide（TH-302）e（8nM，40nM，200nM，1μM和5μM）和0.1μMAZD77622小时（N2）。洗涤后，在0.1μM的AZD7762存在下将细胞连续培养46小时。进行基于发光的半胱天冬酶活性测定[1]。
动物实验：小鼠[2]5-6周龄的雌性SCID小鼠在左后腿皮下接种SU.86.86，Hs766t或Mia-PaCa2细胞（5×106）。允许肿瘤平均生长三周至平均大小~150mm3。然后将小鼠随机化并置于组群中并用盐水（对照）或经腹膜内注射的Evofosfamide（TH-302）（50mg/kg）处理。共有34只小鼠接受了MR成像研究。SU.86.86组由5只TH-302处理的动物和5只对照动物组成;Mia-PaCa2由6种Evofosfamide处理和5只对照动物组成;Hs766t由7种经Evofosfamide处理和6只对照动物组成。当肿瘤达到2000mm3时，处死动物。将大鼠[2]同源横纹肌肉瘤R1肿瘤（1mm3）皮下植入成年WAG/Rij大鼠的侧腹。在平均肿瘤体积为4.2cm3（范围，2.0-8.1）时开始实验以确保稳定的HF。连续4天给予治疗，并且用腹膜内注射（ip;QD×4）和NaCl或Evofosfamide（TH-302）（25,50或75mg/kg）组成。在开始治疗之前，使用[18F]HX4进行PET扫描。放射疗法在治疗的第3天以0,4,8或12Gy的单剂量施用，在NaCl或Evofosfamide（TH-302）注射后3小时，在氧气修饰后1小时施用。在PET成像和放射治疗期间，使用氯胺酮/甲苯噻嗪（ip分别为66.7和6.7mg/kg）的混合物麻醉大鼠。在治疗5天期间（1天PET成像，用Evofosfamide或载体注射4天），动物每天暴露于改变的氧浓度4小时以改变肿瘤的HF。烟酰胺（ip500mg/kg）和carbogen（95％氧气，5％CO2;5L/分钟）的氧气组合改变由烟酰胺注射组成，30分钟后暴露于碳水化合物呼吸3.5小时。在烟酰胺/碳水化合物处理的中间，施用NaCl/Evofosfamide。在最初2小时后用NaCl/Evofosfamide注射给予减少的氧气呼吸（7％，残留的N2;2.5L/分钟）4小时。注射[18F]HX4PET示踪剂[平均18.8MBq，范围7.1-25.1MBq;在氧气修饰结束前2小时给予使用静脉注射线（Venoflux0.4mmG27）用10％肝素冲洗的侧尾静脉。在示踪剂注射后3小时进行PET成像。
参考文献：

[1].MengF,etal.Enhancementofhypoxia-activatedprodrugTH-302anti-tumoractivitybyChk1inhibition.BMCCancer.2015May21;15:422.

[2].ZhangX,etal.MRImagingBiomarkerstoMonitorEarlyResponsetoHypoxia-ActivatedProdrugTH-302inPancreaticCancerXenografts.PLoSOne.2016May26;11(5):e0155289.

[3].PeetersSG,etal.TH-302inCombinationwithRadiotherapyEnhancestheTherapeuticOutcomeandIsAssociatedwithPretreatment[18F]HX4HypoxiaPETImaging.ClinCancerRes.2015Jul1;21(13):2984-92.

艾伏磷酰胺物理化学性质

密度：2.0±0.1g/cm3
沸点：565.4±60.0°Cat760mmHg
分子式：C9H16Br2N5O4P
分子量：449.036
闪点：295.7±32.9°C
精确质量：446.930664
PSA：123.81000
LogP：-0.40
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±1.5mmHgat25°C
折射率：1.662
储存条件：-20℃

艾伏磷酰胺英文别名

：(1-Methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methylN,N'-bis(2-bromoethyl)phosphorodiamidate
：evofosfamide
：Phosphorodiamidicacid,N,N'-bis(2-bromoethyl)-,(1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methylester
：cc-588
：HAP-302
：UNII-8A9RZ3HN8W
：TH-302

艾伏磷酰胺重点介绍

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细胞凋亡的异常可以是诸如癌症，自身免疫性淋巴增生综合征，AIDS，局部缺血和神经退行性疾病等疾病的重要组成部分。这些疾病可能受益于人工抑制或激活细胞凋亡。抗凋亡治疗的潜在方法的简短列表包括刺激IAP（凋亡蛋白抑制剂）蛋白家族，半胱天冬酶抑制，PARP（聚[ADP-核糖]聚合酶）抑制，刺激PKB / Akt（蛋白激酶） B）途径和Bcl-2蛋白的抑制。

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