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Nazartinib甲磺酸盐

Nazartinib甲磺酸盐

Nazartinib甲磺酸盐

常用名:Nazartinib甲磺酸盐

CAS号:1508250-72-3

英文名:Nazartinib mesylate

中文别名:N/A

Nazartinib甲磺酸盐名称

中文名:Nazartinib甲磺酸盐
英文名:EGF816mesylate
英文别名:更多

Nazartinib甲磺酸盐生物活性

描述:Nazartinibmesylate(EGF816mesylate)是一种新颖的EGFR抑制剂,对EGFR(L858R/790M)突变体的Ki和Kinact值分别为31nM和0.222min−1。
相关类别:研究领域>>癌症
靶点:

EGFRL858R/T790M:31nM(Ki)

体外研究:Nazartinib(EGF816)对突变细胞系具有抑制作用,在H1975,H3255和HCC827中IC50分别为4,6,2nM,并显示出改善的ADME和PK特性[1]。Nazartinib(EGF816)显示H3255,HCC827和H1975细胞系中pEGFR水平的有效抑制,EC50值分别为5,1和3nM。Nazartinib抑制细胞增殖,H3255,HCC827和H1975的EC50值分别为9,11和25nM。Nazartinib在HCC827和H1975上的OC50(化合物浓度为50%占有率)值分别为2和5nM[2]。
体内研究:在H1975小鼠异种移植模型中,Nazartinib(EGF816;50和20mg/kg或25mg/kg,po)显示剂量依赖性功效,在最高测试剂量(50mg/kg)下几乎完全肿瘤细胞消退[1]。在H1975小鼠模型中,Nazartinib(EGF816;10mg/kg,po)诱导肿瘤生长抑制,T/C(肿瘤/对照体积)为29%,当剂量为30和100mg/kg时,实现肿瘤消退。(T/C,分别为-61%和-80%)。在H3255异种移植模型中,Nazartinib(30mg/kg,po)显示出显着的抗肿瘤活性。Nazartinib对89种肺癌细胞系的抗增殖活性表明,Nazartinib选择性抑制含有催化结构域突变的EGFR细胞系[2]。
激酶实验:将EGFRL858R和T790M-L858R突变体的重组激酶结构域与Nazartinib一起温育以确认EGFR的共价修饰和内收位点。将重组酶在室温下与20倍摩尔过量的化合物在40mMTris,pH8,500mMNaCl,1%甘油,5mMTCEP中孵育1小时。通过加入二硫苏糖醇(DTT,80倍过量化合物)淬灭反应并转移至冰中。通过加入等体积的6MGuanHCl,100mMTris,pH8,20mMDTT,10mMTCEP并在室温下温育15分钟,处理三分之一的反应(10μL)用于完整的MS。完整的MS分析在Agilent6520QToF质谱仪上进行,该质谱仪配有双喷雾离子源(IS为4500V,碎片为250V,fas温度为350°C,分离器为75V)。将样品注入PLRP-S柱(2.1mm×50mm),加热至60°C,以500μL/min和3%B脱盐2分钟,然后以3-50%的快速梯度洗脱B在3分钟内(B,0.1%甲酸)。数据在MassHunter中进行分析,用于自动峰选择,积分和光谱反褶积,质量范围为15000-75000Da。
细胞实验:将细胞以500个细胞/孔接种在维持培养基中的固体白色384孔板中。将连续稀释的化合物转移至细胞。3天后,通过CellTiter-Glo测量细胞活力。使用Bright-Glo荧光素酶测定系统在化合物处理后2天测量BaF3细胞活力。将发光读数标准化为0.1%DMSO处理的细胞和空孔。马萨诸塞州综合医院生产了5种EGFRTKI抗性细胞系。MGH134,MGH121,MGH141和MGH157来源于对获得性T790M突变的厄洛替尼产生抗性的患者。通过用吉非替尼长时间处理MGH119在体外产生MGH119-R。测试了纳扎替尼对这些细胞系的敏感性。
动物实验:携带H1975肿瘤的Foxn1裸鼠随机化并用于功效研究。将化合物配制在0.5%MC,0.5%吐温80悬浮液制剂中,并通过口服强饲法以10μL/g动物体重的给药体积给药。每组中的动物接受一种口服剂量的载体(n=6)或不同的测试化合物(每个剂量组中n=6)。在第5天最后一次给药后30分钟,3小时,7小时和24小时收集血浆样品用于PK测量。每天监测体重,并且体重的%变化计算为[(BWcurrent-BWinitial)/(BWinitial)]×100。数据表示为从治疗开始之日起的体重变化百分比。在功效研究期间评估肿瘤大小三次,持续5天。通过使用卡尺测量来确定肿瘤大小。用公式(长×宽×宽)/2计算肿瘤体积。
参考文献:

[1].LelaisG,etal.Discoveryof(R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide(EGF816),aNovel,Potent,andWTSparingCovalentInhibitorofOncogenic(L858R,ex19del)andResistant(T79

[2].JiaY,etal.EGF816ExertsAnticancerEffectsinNon-SmallCellLungCancerbyIrreversiblyandSelectivelyTargetingPrimaryandAcquiredActivatingMutationsintheEGFReceptor.CancerRes.2016Mar15;76(6):1591-602

Nazartinib甲磺酸盐物理化学性质

分子式:C27H35ClN6O5S
分子量:591.122
精确质量:590.207825
储存条件:2-8℃

Nazartinib甲磺酸盐英文别名

:67HTX614WR
:4-Pyridinecarboxamide,N-[7-chloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]hexahydro-1H-azepin-3-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-2-methyl-,methanesulfonate(1:1)
:N-(7-Chloro-1-{(3R)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]-3-azepanyl}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamidemethanesulfonate(1:1)
:EGF816(mesylate)

Nazartinib甲磺酸盐重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病,由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变,基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得,例如维持无限生长,抵抗细胞死亡,诱导血管生成,激活侵袭和转移,重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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Nazartinib甲磺酸鹽

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

  • 硝化反应技术:
    1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
    2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
    3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
    5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。
  • 氢化反应技术:
    1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
    2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
    3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。
  • 超低温反应技术:
    1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
    2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
    4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。

研发&生产

中间体合成实验室:

中间体合成实验室

工艺放大实验室:

工艺放大实验室

分析实验室:

分析实验室

合作项目

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