GSK2193874

GSK2193874名称

中文名：GSK2193874
英文名：3-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)-7-bromo-N-(1-phenylcyclopropyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-quinolinecarboxamide
英文别名：更多

GSK2193874生物活性

描述：GSK2193874是具有口服活性的有效的选择性TRPV4拮抗剂,作用于rTRPV4和hTRPV4,IC50分别为2nM和40nM。
相关类别：信号通路>>跨膜转运>>TRP频道研究领域>>心血管疾病
靶点：

IC50:2nM(rTRPV4),40nM(hTRPV4)[1]

体外研究：GSK2193874针对TRP通道进行分析,对TRPV1,TRPA1,TRPC3,TRPC6和TRPM8具有选择性(IC50>25μM)[1]。GSK2193874是一种选择性,口服活性的TRPV4阻断剂,通过重组TRPV4通道和天然内皮TRPV4电流抑制Ca2+流入。在全细胞膜片钳研究中,当应用于3nM及以上的细胞外溶液时,GSK2193874抑制重组TRPV4电流的激活,但当通过包含在细胞内移液管溶液中应用于细胞内部时,其在高达10μM时无效。[2]。
体内研究：在大鼠和狗中评估GSK2193874的药代动力学(PK)特性,发现其具有半衰期和口服暴露,适合于在慢性动物模型中口服给药(大鼠PK：ivCL=7.3mL/min/kg,pot1/2=10小时,％F=31.狗PK：ivCL=6.9mL/min/kg,pot1/2=31h,％F=53)。此外,当剂量高达30mg/kg时,GSK2193874在大鼠中未显示出血压或心率效应。GSK2193874是一流的口服生物可利用的TRPV4抑制剂,在许多心力衰竭模型中具有改善肺功能的能力[1]。GSK2193874显示低清除率(7.3mL/min/kg)和良好的大鼠口服生物利用度(31％)[2]。
动物实验：大鼠[2]成年雄性Sprague-Dawley大鼠（每组n=7至8）用载体（6％Cavitron）或GSK2193874（30mg/kg每天）通过口服强饲法在渗透攻击前处理至少4天。大鼠经历急性和慢性高渗和低渗渗透挑战。通过口服强饲法给予Sprague-Dawley大鼠载体（0.9％NaCl，25mL/kg），呋塞米（30mg/kg）或氢氯噻嗪（30mg/kg）。然后在4小时内收集尿液，然后进行血液取样。大鼠恢复4天，然后在重复利尿剂攻击前接受GSK2193874（每天30mg/kg口服强饲）5天。
参考文献：

[1].CheungM,etal.DiscoveryofGSK2193874:AnOrallyActive,Potent,andSelectiveBlockerofTransientReceptorPotentialVanilloid4.ACSMedChemLett.2017Mar20;8(5):549-554.

[2].ThorneloeKS,etal.AnorallyactiveTRPV4channelblockerpreventsandresolvespulmonaryedemainducedbyheartfailure.SciTranslMed.2012Nov7;4(159):159ra148.

GSK2193874物理化学性质

分子式：C37H38BrF3N4O
分子量：691.62300
精确质量：690.21800
PSA：48.47000
LogP：8.81920
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

GSK2193874安全信息

符号：
GHS06
信号词：Danger
危害声明：H301-H315-H319-H335
警示性声明：P261-P301+P310-P305+P351+P338
危险品运输编码：UN28116.1/PGIII

GSK2193874英文别名

：GSK2193874

GSK2193874重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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