Δ4-Abiraterone

Δ4-Abiraterone名称

中文名：D4-阿比特龙
英文名：d4a
英文别名：更多

Δ4-Abiraterone生物活性

描述：D4-abiraterone是阿比特龙的主要代谢产物。D4-abiraterone是CYP17A1,3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)和类固醇-5α-还原酶(SRD5A)的抑制剂,也是雄激素受体的拮抗剂。
相关类别：信号通路>>其他>>雄激素受体信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>细胞色素P450研究领域>>癌症
靶点：

CYP17A1,3βHSD,SRD5A,androgenreceptor[1]

体外研究：D4-阿比特龙(D4A)(10mM)几乎完全阻断从D4-雄烯二酮(AD)到5α-雄甾烷二酮和其他5α-还原的雄激素的转化。D4-阿比特龙对突变体(在LNCaP中表达,半最大抑制浓度(IC50=5.3nM))和野生型(在LAPC4中表达,IC50=7.9nM)雄激素受体(AR)的亲和力大于阿比特龙(Abi)(分别为IC50=418和>500nM)。与Abi相比,D4-阿比特龙明显更好地抑制LNCAP,LAPC4和C4-2细胞系中的PSA,TMPRSS2和FKBP5表达。D4-阿比特龙还以剂量依赖性方式抑制AR靶基因表达[1]。
体内研究：D4-阿比特龙(D4A)比阿比特龙(Abi)在LNCaP和VCaP异种移植物中通过3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)转化为D4-雄烯二酮(AD)的脱氢表雄酮(DHEA)的转化效力高10倍。0.1μMD4-阿比特龙相当于1μMAbi,用于在LNCaP和VCaP异种移植物中48小时阻断AD积聚。与Abi乙酸酯组相比,D4-阿比特龙组的进展显着延迟(P=0.011)。与阿比醋酸盐相比,D4-阿比特龙治疗可提高无进展生存期[1]。
激酶实验：为了测试D4-阿比特龙（D4A）作为3βHSD的抑制剂，进行酶测定。简而言之，用重组人3βHSD1或3βHSD2（在酵母微粒体中，每次孵育45或2.5μg蛋白质），D4-阿比特龙（5至20μM）或乙醇载体在0.5mL磷酸钾缓冲液（pH7.4）中制备温育。。在37℃预孵育1至3分钟后，加入NAD+（1mM），并在37℃下孵育20分钟。加入1mL乙酸乙酯：异辛烷（1：1）终止反应，然后将类固醇萃取到有机相中并干燥。干燥提取物中的类固醇通过HPLC分离，并通过在线闪烁计数进行定量[1]。
细胞实验：将细胞在无血清培养基中培养48小时，然后用指定浓度的D4-阿比特龙（D4A）处理30分钟。细胞用1×PBS洗涤4次，用0.9％NaCl溶液洗涤两次，然后用RIPA缓冲液裂解。用液体闪烁计数器测量细胞内放射性，并用Multilabel计数器检测标准化至蛋白质浓度[1]。
动物实验：在该研究中使用6至8周龄的雄性NSG小鼠。通过手术睾丸切除小鼠并植入5mg90天缓释脱氢表雄酮（DHEA）沉淀物以在人肾上腺生理学的背景下模拟去势抗性前列腺癌（CRPC）。两天后，107个VCaP或C4-2细胞皮下注射基质胶。一旦肿瘤达到300mm3，小鼠被任意（但不是严格随机）分配给载体（分别为VCaP和C4-2的n=9或10只小鼠），D4-阿比特龙（D4A）（两种细胞系n=10只小鼠）治疗组。每天通过5mL/kg腹膜内注射施用D4-阿比特龙（0.5mmol/kg/天，在0.1mL5％苄醇和95％红花油溶液中），持续长达15天。对照组每天通过腹膜内注射给予0.1mL5％苯甲醇和95％红花油溶液。每天测量肿瘤体积，并确定肿瘤体积增加20％的时间。小鼠在治疗第15天或当肿瘤大小比基线大2倍时被杀死[1]。
参考文献：

[1].LiZ,etal.ConversionofabirateronetoD4Adrivesanti-tumouractivityinprostatecancer.Nature.2015Jul16;523(7560):347-51.

Δ4-Abiraterone物理化学性质

分子式：C24H29NO
分子量：347.49300
精确质量：347.22500
PSA：29.96000
LogP：5.60680
储存条件：2-8℃

Δ4-Abiraterone英文别名

：17-(pyridin-3-yl)androsta-4,16-dien-3-one
：Δ4-abiraterone
：(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-Dimethyl-17-pyridin-3-yl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-one
：17-(3-pyridyl)androsta-4,16-dien-3-one
：D4-abiraterone

Δ4-Abiraterone重点介绍

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