AZD-3759
AZD-3759
常用名：AZD-3759
CAS号：1626387-80-1
英文名：AZD-3759
中文别名：N/A
AZD-3759名称
中文名：(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
英文名：azd3759
英文别名：更多
AZD-3759生物活性
描述：AZD3759是一种有效的可渗透中枢神经系统的EGFR抑制剂。作用于EGFRwt,EGFRL858R和EGFRexon19Del,IC50分别为0.3,0.2和0.2nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：
EGFR:0.3nM(IC50)
EGFRL858R:0.2nM(IC50)
EGFRExon19deletion:0.2nM(IC50)
体外研究：在2mM的ATP浓度下,EGFRwt,EGFRL858R和EGFRexon19Del的IC50分别为102,7.6和2.4nM。AZD3759还抑制H838wt,H3255L858R和PC-9exon19Del中的pEGFR,IC50分别为64.5,7.2和7.4nM。在细胞磷酸化研究中,AZD3759在EGFR激活突变细胞系中也表现出比EGFR野生型细胞系(H838细胞系)高9倍的抑制选择性[1]。
体内研究：在大鼠中以2mg/kg口服给药后,AZD3759的吸收迅速,在1.0小时时达到0.58μM的血液Cmax。随后,AZD3759的血液浓度单指数下降,平均消除半衰期为4.3小时,接近于静脉内给药4.1小时所获得的相同参数。大鼠口服剂量后的生物利用度为91％。在单剂量静脉内输注和口服给药后测定雄性狗中AZD3759的血液药代动力学参数。在狗中静脉注射IV后,AZD3759血液清除率确定为14mL/min/kg,分布容积为6.4L/kg。其消除半衰期为6.2小时。AZD3759的吸收很快,血液Cmax(698nM)发生在0.5和1.5小时之间。AZD3759的口服生物利用度优异,为90％。AZD3759显示出显着的剂量依赖性抗肿瘤效力(在7.5mg/kgqd时肿瘤生长抑制率为78％,在治疗后4周时肿瘤消退为15mg/kgqd),体重减轻<20％,而厄洛替尼有限效果在这个模型中。在研究结束时,收集脑组织用于组织学评估。通过AZD3759处理以7.5和15mg/kg的剂量观察到显着降低的肿瘤面积。此外,在给药后1小时,通过单剂量的AZD3759以15mg/kg检测pEGFR的调节,这证实了AZD3759的靶标参与[1]。
激酶实验：AZL3759在来自Millipore激酶组的124种激酶中的每一种上以单一1μM浓度进行测试，ATP浓度在其相应的表观Km值的15μM内。详细的方案可以从Millipore获得。简言之，将重组激酶在含有肽底物和放射性标记的γ-33P-ATP的适当缓冲液中孵育，同时存在或不存在所需的抑制剂浓度。通过添加ATP/Mg2+混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。将一部分反应混合物点在P30滤垫上以捕获肽，并用磷酸洗涤三次，每次5分钟，以除去非特异性γ-33P-ATP。然后通过闪烁计数测量磷酸化的底物，其测定与对照反应相比的激酶活性抑制水平[1]。
细胞实验：通过MTS方法测定细胞增殖测定。简而言之，将细胞接种在96孔板中（密度以允许在72小时测定期间进行对数生长）并在37℃和5％CO2下孵育过夜。然后将细胞暴露于浓度为30mM至0.3μM的化合物（例如，AZD3759）72小时。对于MTS终点，通过CellTiterAQueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay试剂测量细胞增殖。使用TecanUltra仪器测量吸光度。进行预测量测量，并使用吸光度读数确定将处理细胞的生长减少至未处理细胞的一半（GI50）值所需的浓度[1]。
动物实验：大鼠[1]雄性HanWistar大鼠口服给予1mg甲基纤维素中2mg/kg的AZD3759。在给药后0.25,0.5,1,2,4和7小时，从小脑延髓池收集脑脊髓液（CSF），并通过心脏穿刺收集血液样品（>60μL/时间点/每个部位），分离EDTA凝固管，然后立即用3倍体积的水稀释。收获脑组织并在3倍体积的100mM磷酸盐缓冲盐水（pH7.4）中匀浆。在LC/MS/MS分析之前，所有样品都储存在-70°C。
参考文献：
[1].ZengQ,etal.DiscoveryandEvaluationofClinicalCandidateAZD3759,aPotent,OralActive,CentralNervousSystem-Penetrant,EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseInhibitor.JMedChem.2015Oct22;58(20):8200-15.
AZD-3759物理化学性质
密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：571.4±50.0°Cat760mmHg
熔点：192.4°C(醇、酯),193.3°C(水)
分子式：C22H23ClFN5O3
分子量：459.901
闪点：299.3±30.1°C
精确质量：459.147339
PSA：79.82000
LogP：4.92
外观性状：白色或灰白色固体
蒸汽压：0.0±1.6mmHgat25°C
折射率：1.632
储存条件：-20℃
水溶解性：溶于DMSO
AZD-3759英文别名
：4-[(3-Chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl(2R)-2,4-dimethyl-1-piperazinecarboxylate
：1-Piperazinecarboxylicacid,2,4-dimethyl-,4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinylester,(2R)-
：4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl(2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate
：(R)-4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate
：AZD-3759
AZD-3759重点介绍
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神经系统疾病，包括癫痫和肌张力障碍，可能涉及功能失调的皮质内抑制，并可能对改变它的治疗有反应。 帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是基底神经节中GABA活性增加和黑质纹状体中多巴胺的丧失，伴有僵硬，静止性震颤，步态加速步态和固定的无表情。 神经系统缺陷以及神经肌肉受累是线粒体疾病的特征，这些症状可对患者的生活质量产生巨大影响。
AZD-3759
AZD-3759
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
