Ipatasertib

Ipatasertib名称

中文名：(2S)-2-(4-氯苯基)-1-[4-[(5R,7R)-6,7-二氢-7-羟基-5-甲基-5H-环戊并嘧啶-4-基]-1-哌嗪基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-1-丙酮
英文名：(2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one
英文别名：更多

Ipatasertib生物活性

描述：Ipatasertib(GDC-0068)是一种选择性,竞争性的pan-Akt抑制剂,抑制Akt1,Akt2,Akt3的IC50分别为5,18,8nM。
相关类别：信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>AKT研究领域>>癌症
靶点：

Akt1:5nM(IC50)

Akt2:18nM(IC50)

Akt3:8nM(IC50)

PKA:3100nM(IC50)

体外研究：Ipatasertib(GDC-0068)显示IC50中Akt1对密切相关的激酶PKA和p70S6K的选择性超过600倍且超过100倍。当在包含36个人AGC家族成员的230种蛋白激酶组中以1μM进行测试时,GDC-0068在1μM浓度下仅抑制3种其他激酶超过70％(PRKG1α,PRKG1β和p70S6K)。测量这3种激酶的IC50分别为98,69和860nM。因此,除了PKG1(相对于Ipatasertib(GDC-0068)对Akt1的选择性>10倍),Ipatasertib(GDC-0068)对Akt1的选择性超过100倍,而下一个最有效抑制筛选激酶组中的非Akt激酶,p70S6K。在3种异种移植模型中研究了Ipatasertib(GDC-0068)的药代动力学(PK)和药效学(PD)之间的关系,其显示出对药物治疗的剂量依赖性反应：MCF7-neo/HER2,TOV-21G.x1和LNCaP。这3个细胞系中GDC-0068的平均细胞存活率IC50分别为2.56,0.44和0.11μM[2]。
体内研究：Ipatasertib(GDC-0068)在异种移植模型中通常是有效的,其中Akt由于遗传改变而被激活,包括PTEN缺失,PIK3CA突变/扩增或HER2过表达。在这些模型中,肿瘤生长延迟,停滞或消退达到或低于100mg/kg每日口服剂量,这是在耐受性良好的免疫受损小鼠中测试的最大剂量。在体内测试时,每日给予Ipatasertib(GDC-0068)与多西紫杉醇联合诱导PC-3和MCF7-neo/HER2异种移植模型中的肿瘤消退和停滞,剂量为每种单一药物无效或仅引起适度肿瘤增长延迟。类似地,当Ipatasertib(GDC-0068)与卡铂组合时,在OVCAR3卵巢癌异种移植模型中观察到增加的TGI。与单独使用每种化疗药物治疗相比,Ipatasertib(GDC-0068)与多西紫杉醇或卡铂的组合耐受,体重减轻不到5％[2]。
细胞实验：向384孔板接种每孔2,000个细胞，体积为54μL/孔，然后在37℃，5％CO2下孵育过夜（约16小时）。将化合物（例如，Ipatasertib（GDC-0068））在DMSO中稀释以产生所需的储备浓度，然后以每孔6μL的体积加入。所有治疗均一式四份进行测试。孵育4天后，使用CellTiter-Glo估计活细胞的相对数量，并在WallacMultilabelReader上测量总发光。由4参数曲线分析（XLfit）计算导致IC50的药物浓度，并且从最少3次实验确定。对于未达到IC50的细胞系，列出了测试的最高浓度（10μM）[2]。
动物实验：小鼠[2]在多种肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中评估体内功效。将细胞或肿瘤片段皮下植入免疫功能不全的小鼠的侧腹。使用雌性或雄性裸（nu/nu）或严重联合免疫缺陷小鼠（SCID）/米色小鼠。对于MCF7-neo/HER2模型，在细胞接种前将17β-雌二醇颗粒（0.36mg/沉淀，60天释放）植入背肩。获得LuCaP35V患者来源的原发性肿瘤;在植入肿瘤碎片之前将雄性小鼠阉割。在将肿瘤细胞或片段植入小鼠后，监测肿瘤直至它们达到180-350mm3的平均肿瘤体积并分成8-10只动物/组的组。将Ipatasertib（GDC-0068）配制在0.5％甲基纤维素/0.2%吐温-80（MCT）中，并通过口服（口服;PO）灌胃每日（QD）给药。多西紫杉醇在3％EtOH/97％盐水中配制，并且每周静脉内（IV）给药（QW）2.5或7.5mg/kg。卡铂在盐水中配制并且每周以50mg/kg腹膜内（IP）给药。
参考文献：

[1].BlakeJF,etal.DiscoveryandpreclinicalpharmacologyofaselectiveATP-competitiveAktinhibitor(GDC-0068)forthetreatmentofhumantumors.JMedChem.2012Sep27;55(18):8110-27.

[2].LinJ,etal.TargetingactivatedAktwithGDC-0068,anovelselectiveAktinhibitorthatisefficaciousinmultipletumormodels.ClinCancerRes.2013Apr1;19(7):1760-72.

Ipatasertib物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：669.4±55.0°Cat760mmHg
分子式：C24H32ClN5O2
分子量：457.996
闪点：358.7±31.5°C
精确质量：457.224457
PSA：81.59000
LogP：1.71
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.1mmHgat25°C
折射率：1.603
储存条件：-20℃
水溶解性：SolubleinDMSO.

Ipatasertib英文别名

：RG7440
：(S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one
：1-Propanone,2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-methyl-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-[(1-methylethyl)amino]-,(2S)-
：GDC0068
：cc-616
：RG7440
：GDC-0068
：Ipatasertib
：(2S)-2-(4-Chlorophenyl)-1-{4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl}-3-(isopropylamino)-1-propanone

Ipatasertib重点介绍

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生化试剂（Biochemical reagent）是指有关生命科学研究的生物材料或有机化合物，以及临床诊断、医学研究用的试剂。 从生物体中提取的或由化学合成的生物体的基本成分，用于生物成分的分析鉴定及生物制品的制造。

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