马拉维若

马拉维若名称

中文名：马拉维若
英文名：maraviroc
中文别名：洛莫司丁|马拉韦若|4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-异丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯基丙基]环己烷-1-甲酰胺
英文别名：更多

马拉维若生物活性

描述：Maraviroc是选择性的CCR5拮抗剂,具有抑制HIV的活性。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>CCR信号通路>>免疫及炎症>>CCR信号通路>>抗感染>>HIV研究领域>>炎症/免疫
靶点：

MIP-1α-CCR5:3.3nM(IC50,inHEK-293cellmembrane)

RANTES-CCR5:5.2nM(IC50,inHEK-293cellmembrane)

MIP-1β-CCR5:7.2nM(IC50,inHEK-293cellmembrane)

HIV-1(Ba-L):1.1nM(IC50,inPM-1cells)

体外研究：Maraviroc是一种选择性CCR5拮抗剂,具有强效的抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)活性。Maraviroc抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分布的下游事件,针对MIP-1β,MIP-1α和RANTES获得的IC50为7至30nM。当使用分离的多个(合并的)供体PBMC(IC90,3.1nM)在5天抗病毒测定中测量时,Maraviroc在低纳摩尔浓度下对HIV-1Ba-L(实验室适应的R5菌株)具有活性(IC90),单供体PBMC(IC90,1.8nM)或PM-1细胞(IC90,1.1nM)[1]。
体内研究：静脉内给药后,大鼠和狗的清除值均为中等至高(分别为74和21mL/min/kg)。Maraviroc在两个物种中的分布均适中(4.3至6.5升/kg)。maraviroc的半衰期值在大鼠中为0.9小时,在狗中为2.3小时。口服给药(2mg/kg)后,Cmax(256ng/mL)发生1.5小时。给药后,生物利用度为40％。对于大鼠,口服给药后在门静脉中获得的浓度的研究表明,约30％的给药剂量是从肠道吸收的[1]。在DSS/TNBS结肠炎和转移模型中,Maraviroc通过选择性地减少携带CCR5的白细胞的募集来减弱肠道炎症的发展[2]
激酶实验：基本上使用稳定表达受体或其膜制剂的完整HEK-293细胞测量125I标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES与CCR5的结合。简而言之，将细胞重悬于结合缓冲液（含有1mMCaCl2,5mMMgCl2和0.5％牛血清白蛋白[BSA]的50mMHEPES并调节至pH7.4）至2×106个细胞/mL的密度。对于膜制剂，将磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤的细胞重悬于裂解缓冲液（20mMHEPES，1mMCaCl2,1片剂，每50mL，pH7.4;Boehringer）中，然后在Polytron手持式均质器中均质化。，超速离心（40,000×g，30分钟），并在结合缓冲液中重新悬浮至蛋白质浓度为0.25mg/mL（在96孔板的每个孔中使用12.5μg膜蛋白）。制备125I-放射性标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES，并在测定中在结合缓冲液中稀释至终浓度为400pM。向每个孔中加入适当的maraviroc稀释液至终体积为100μL，将测定板温育1小时，并通过预封闭和洗涤的Unifilter板过滤内容物，在过夜干燥后计数[1]。
细胞实验：将HEK-293细胞等分试样（100μL，1×106个细胞/mL）接种到聚-D-赖氨酸包被的板中，并在37℃下孵育过夜。将可溶性重组人CD4（sCD4）（在培养基中稀释至4.5nM）和HIV-1gp120的1：1混合物在室温下孵育15分钟，然后在稀释的存在下加入PBS洗涤的细胞中。maraviroc能够确定IC50。将测定板在37℃下孵育1小时并洗涤。将Eu3+标记的抗gp120抗体（在测定缓冲液中1/500稀释）加入每个孔（50μL）中并孵育1小时。在加入增强溶液（200μL/孔）和测量Eu3+荧光（Victor2多标记计数器;“铕”方案）之前，用洗涤缓冲液洗涤板三次。非特异性结合作为在没有与sCD4预孵育的情况下与细胞一起孵育的gp120的荧光测量[1]。
动物实验：大鼠和狗[1]对雄性Sprague-Dawley大鼠进行单次静脉内和口服给药后，使用马拉维罗进行临床前药代动力学研究（静脉内给予1mg/kg体重[iv]和口服给予10mg/kg[po]];n=2）和雄性比格犬（0.5mg/kgiv和2mg/kgpo;n=4）。血浆样品在给药后长达24小时，并且使用特定的高效液相色谱-串联质谱分析测定未改变的马拉维罗的浓度。小鼠[2]从6-10周龄的CCR5-/-小鼠或野生型对照小鼠（每组n=8）收集脾细胞，并通过细胞分选分离幼稚CD4+CD45RB高T细胞。然后将总共3×105个CD45RB高细胞静脉内注射到Rag1-/-小鼠中，随后称重并每20天评估粪便评分以评估IBD发展。为了研究Maraviroc是否从转移性结肠炎引起的肠道炎症中拯救，Rag1-/-小鼠注射CD4+CD45RB-/-T细胞，34天后随机分入对照组（无需进一步治疗，n=6）或治疗用Maraviroc，50mg/kg/dMaraviroc口服（n=4）3周，每周5d。
参考文献：

[1].DorrP,etal.Maraviroc(UK-427,857),apotent,orallybioavailable,andselectivesmall-moleculeinhibitorofchemokinereceptorCCR5withbroad-spectrumanti-humanimmunodeficiencyvirustype1activity.AntimicrobAgentsChemother.2005Nov;49(11):472

[2].MencarelliA,etal.HighlyspecificblockadeofCCR5inhibitsleukocytetraffickingandreducesmucosalinflammationinmurinecolitis.SciRep.2016Aug5;6:30802.

[3].Romero-SánchezMC,etal.EffectofmaraviroconHIV-diseaseprogression-relatedbiomarkers.AntimicrobAgentsChemother.2012Nov;56(11):5858-64.

[4].HuilinMou,etal.NRSFandCCR5EstablishedNeuron-gliaCommunicationduringAcuteandChronicStresses.JournalofDrugMetabolism&Toxicology.January10,2016.

马拉维若物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
熔点：79-81ºC
分子式：C29H41F2N5O
分子量：513.666
精确质量：513.327942
PSA：63.05000
LogP：3.60
外观性状：棕色固体
折射率：1.628
储存条件：Storeat+4°C

马拉维若安全信息

危害码(欧洲)：Xn
风险声明(欧洲)：48/22
安全声明(欧洲)：22-36
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport
海关编码：2934999090

马拉维若海关

海关编码：2934999090
中文概述：2934999090.其他杂环化合物.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途
Summary：2934999090.otherheterocycliccompounds.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

马拉维若文献5

更多文献：SerumamyloidAchemoattractsimmaturedendriticcellsandindirectlyprovokesmonocytechemotaxisbyinductionofcooperatingCCandCXCchemokines.

Eur.J.Immunol.45(1),101-12,(2015)

SerumamyloidA(SAA)isanacutephaseproteinthatisupregulatedininflammatorydiseasesandchemoattractsmonocytes,lymphocytes,andgranulocytesviaitsGprotein-coupledreceptorformylpeptid…

：
：Procoagulantandproinflammatoryeffectsofredbloodcellsonlipopolysaccharide-stimulatedmonocytes.

J.Thromb.Haemost.13,1676-82,(2015)

Weaimedtoevaluatethemechanismsunderlyingtheeffectsofredbloodcells(RBCs)onthereactivityofmonocytestolipopolysaccharide(LPS)stimulation.Measurementsoftissuefactor(TF)antigena…

：
：AntiviralcharacteristicsofGSK1265744,anHIVintegraseinhibitordosedorallyorbylong-actinginjection.

Antimicrob.AgentsChemother.59(1),397-406,(2014)

GSK1265744isanewHIVintegrasestrandtransferinhibitor(INSTI)engineeredtodeliverefficientantiviralactivitywithaonce-daily,low-milligramdosethatdoesnotrequireapharmacokineticboo…

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马拉维若英文别名

：4,4-Difluoro-N-{(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide
：Maraviroc
：4,4-difluoro-N-[(1S)-3-{(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropyl]cyclohexanecarboxamide
：exo-4,4-Difluoro-N-[3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1(S)-phenylpropyl]cyclohexanecarboxamide
：maroviroc
：Celsentri
：Cyclohexanecarboxamide,4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(3-exo)-3-[3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl]-
：Cyclohexanecarboxamide,4,4-difluoro-N-((1S)-3-((3-exo)-3-(3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo(3.2.1)oct-8-yl)-1-phenylpropyl)-
：Cyclohexanecarboxamide,4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(1-methylethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl]-

马拉维若重点介绍

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抗应激药物是指能预防应激和降低应激反应的药物。一种优良的抗应激药，应具备以下特点： 能明显减轻动物的应激反应、不影响动物的正常活动及抗体形成、无药物残留。

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