罗氟司特
罗氟司特
常用名：罗氟司特
CAS号：162401-32-3
英文名：Roflumilast
中文别名：N/A
罗氟司特名称
中文名：罗氟司特
英文名：roflumilast
英文别名：更多
罗氟司特生物活性
描述：Roflumilast是一种选择性的PDE4抑制剂,作用于PDE4A1,PDEA4,PDEB1和PDEB2,IC50分别为0.7,0.9,0.7和0.2nM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>磷酸二酯酶(PDE)研究领域>>炎症/免疫
靶点：
IC50:0.7nM(PDE4A1),0.9nM(PDE4A4),0.7nM(PDE4B1),0.2nM(PDE4B2)[1]
体外研究：罗氟司特除了PDE4外不影响PDE酶,并且是测试的大多数PDE4剪接变体的亚纳摩尔抑制剂。除了PDE4C外,它没有显示PDE4亚型选择性(4C1,IC50=3nM;4C2,IC50=4.3nM),其效力略低[2]。罗氟司特是一种有效的选择性PDE4抑制剂。罗氟司特是单选择性PDE4抑制剂,因为它不影响其他PDE同工酶,包括PDE1,PDE2,PDE3和PDE5,浓度高达10,000倍。罗氟司特抑制人中性粒细胞功能。罗氟司特抑制单核细胞衍生的树突细胞中TNFα的合成。Rolfumilast抑制CD4+T细胞中的增殖和细胞因子合成。罗氟司特将增殖抑制到最大约60％,效力(IC30)为7nM[3]。
体内研究：罗氟司特的动物研究表明,在豚鼠,小鼠或大鼠短期接触烟草烟雾后,以及大鼠暴露于烟草烟雾和细菌脂多糖的组合后,它减少了支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞的积累,并废除了在接触烟草烟雾7个月的大鼠中观察到肺实质内炎症细胞的流入[2]。罗氟司特阻断pIgR-/-小鼠的COPD进展。对于这些研究,每天通过口服管饲法给予9个月大的WT或pIgR-/-小鼠100μg罗氟司特(5μg/g)或媒介物(4％甲基纤维素,1.3％PEG400)3个月,肺部为在12个月大时收获。与用载体治疗的pIgR-/-小鼠不同,用罗氟司特治疗的小鼠在开始治疗后没有小气道壁重塑的进展。引人注目的是,与9个月大的pIgR-/-小鼠相比,用罗氟司特处理的12个月大的pIgR-/-小鼠的肺气肿指数降低,表明罗氟司特不仅阻止了该模型中肺气肿的进展,而且显然有利于某些解决方案。肺实质的肺气肿破坏[4]。
激酶实验：通过一些修改确定PDE活性。测定混合物含有50mMTris（pH7.4），5mMMgCl2,0.5μMcAMP或cGMP，和[3H]cAMP或[3H]cGMP（约30,000cpm/测定），指示浓度的抑制剂和等分试样。酶溶液的最终测定体积为200μL。将化合物的储备溶液在上述Tris缓冲液中以1：100（v/v）稀释;在1％（v/v）DMSO/Tris缓冲液中制备适当的稀释液，在测定中以1：2（v/v）稀释，以在DMSO浓度为0.5％时获得所需的抑制剂终浓度（v/v）。DMSO本身不影响PDE活动。在37℃预温育5分钟后，通过加入底物（cAMP或cGMP）开始反应，并将测定在37℃下再温育15分钟。然后加入50μL的0.2NHCl以终止反应，并将测定在冰上放置约10分钟。在与25μg5′-核苷酸酶（Crotalusatrox蛇毒）在37℃温育10分钟后，将测定加载到QAESephadexA-25（在Poly-Prep色谱柱中1mL床体积）上。用2mL30mM甲酸铵（pH6.0）洗脱柱子，计算洗脱液的放射性。对于低于总放射性的5％的空白值（在变性蛋白质存在下测量）校正结果。水解的环核苷酸的量不超过原始底物浓度的30％[3]。
动物实验：使用小鼠[4]WT或pIgR-/-小鼠。对于使用罗氟司特的研究，每天一次，每周5天，通过口服强饲法给予200μL的0.5mg/mL罗氟司特或载体的悬浮液（4％甲基纤维素，1.3％PEG400和5μg药物/mg动物重量），持续时间为治疗。每天通过口服管饲法用100μg罗氟司特（5μg/g）或载体（4％甲基纤维素，1.3％PEG400）处理小鼠3个月，并在12月龄时收获肺。
参考文献：
[1].HatzelmannA,etal.Thepreclinicalpharmacologyofroflumilast–aselective,oralphosphodiesterase4inhibitorindevelopmentforchronicobstructivepulmonarydisease.PulmPharmacolTher.2010Aug;23(4):235-56.
[2].RabeKF.Updateonroflumilast,aphosphodiesterase4inhibitorforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.BrJPharmacol.2011May;163(1):53-67.
[3].HatzelmannA,etal.Anti-inflammatoryandimmunomodulatorypotentialofthenovelPDE4inhibitorroflumilastinvitro.JPharmacolExpTher.2001Apr;297(1):267-79.
[4].RichmondBW,etal.AirwaybacteriadriveaprogressiveCOPD-likephenotypeinmicewithpolymericimmunoglobulinreceptordeficiency.NatCommun.2016Apr5;7:11240.
[5].DingH,etal.Treatmentofobesity-associatedoveractivebladderbythephosphodiesterasetype-4inhibitorroflumilast.IntUrolNephrol.2017Jul29.
罗氟司特物理化学性质
密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：430.6±45.0°Cat760mmHg
熔点：158°C
分子式：C17H14Cl2F2N2O3
分子量：403.207
闪点：214.2±28.7°C
精确质量：402.034943
PSA：60.45000
LogP：4.84
外观性状：固体;WhitetoOrangetoGreenpowdertocrystal
蒸汽压：0.0±1.0mmHgat25°C
折射率：1.604
储存条件：Refrigerator
罗氟司特安全信息
符号：
GHS07
信号词：Warning
危害声明：H315-H319-H335
警示性声明：P261-P305+P351+P338
危害码(欧洲)：Xi
风险声明(欧洲)：36/37/38
安全声明(欧洲)：26
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport
罗氟司特文献7
更多文献：Norelevantcardiac,pharmacokineticorsafetyinteractionsbetweenroflumilastandinhaledformoterolinhealthysubjects:anopen-label,randomised,activelycontrolledstudy.
BMCClin.Pharmacol.11,7,(2011)
Roflumilastisanoral,selectivephosphodiesterase4inhibitorwithanti-inflammatoryeffectsinchronicobstructivepulmonarydisease(COPD).Theadditionofroflumilasttolong-actingbronchodilato…
：
：β2-AgonistinducedcAMPisdecreasedinasthmaticairwaysmoothmuscleduetoincreasedPDE4D.
PLoSONE6,e20000,(2011)
Asthmaisassociatedwithairwaynarrowinginresponsetobronchoconstrictingstimuliandincreasedairwaysmoothmuscle(ASM)mass.Inaddition,somestudieshavesuggestedimpairedβ-agonistinduced…
：
：Effectofroflumilastonexacerbationsinpatientswithseverechronicobstructivepulmonarydiseaseuncontrolledbycombinationtherapy(REACT):amulticentrerandomisedcontrolledtrial.
Lancet385(9971),857-66,(2015)
Roflumilastreducesexacerbationsinpatientswithseverechronicobstructivepulmonarydisease.Itseffectinpatientsusingfixedcombinationsofinhaledcorticosteroidsandlongactingβ2agonistsi…
：
罗氟司特英文别名
：Daxas
：EINECS223-583-8
：3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide
：Benzamide,3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)-
：MFCD00938270
：Roflumilast
：3-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLOROPYRIDIN-4-YL)-4-(DIFLUOROMETHOXY)BENZAMIDE
：Daliresp
罗氟司特重点介绍
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解热镇痛药是一类具有解热、镇痛而且大多数又具有抗炎、抗风湿作用的药物。主要是通过抑制中枢神经系统和外周组织前列腺素的合成而产生解热、镇痛和抗炎作用，对镇痛作用只能解除弱到中等度的疼痛。
LuoFuSiTe
羅氟司特
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
