AVE 0991

AVE0991名称

中文名：AVE0991
英文名：1-ethyl-3-[3-[4-[(5-formyl-4-methoxy-2-phenylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylurea
英文别名：更多

AVE0991生物活性

描述：AVE0991是非多肽,有口服活性的血管紧张素-(1-7)受体激动剂,IC50为21nM。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>血管紧张素受体研究领域>>心血管疾病
靶点：

IC50:21±35nM(Ang-(1-7)receptor)[1]

体外研究：AVE0991是一种非肽化合物,其在内皮上引起类似于Ang-(1-7)的作用。AVE0991和未标记的Ang-(1-7)竞争[125I]-Ang-(1-7)与牛主动脉内皮细胞膜的高亲和力结合,IC50分别为21±35和220±280nM。AVE0991钠盐和Ang-(1-7)(均为10μM)的NO和O2释放峰值浓度没有显着差异(NO：295±20和270±25nM;O2-：18±2和20±4nM)。然而,与Ang-(1-7)相比,AVE0991的生物活性NO释放量高约5倍[1]。
体内研究：与媒介物处理的动物相比,AVE0991(0.58nmol/g)在WT小鼠中产生水利尿的显着降低(0.06±0.03mL对比0.27±0.05;每组n=9;P<0.01)。AVE0991(AVE)的抗利尿作用与尿渗透压的增加相关(1669±231.0mOsm/KgH2O对载体处理的小鼠中的681.1±165.8mOsm/KgH2O;P<0.01)。Mas的遗传缺失消除了AVE0991在水负荷期间的抗利尿作用(在AVE0991处理的小鼠中0.37±0.10mL[n=9]对0.27±0.03mL[n=11])。如在C57BL/6小鼠中观察到的,在载水瑞士小鼠中施用AVE0991(0.58nmol/g)也与载体处理的动物相比产生显着的尿量减少(0.13±0.05mL[n=16]对比0.51±0.04mL[n=40];P<0.01)[2]。用AVE-0991治疗一周后,灌注压显着降低(载体治疗大鼠为56.55±0.86vs.68.73±0.69mmHg),收缩期张力增加(11.40±0.05对比载体中9.84±0.15g)处理大鼠),张力上升率(+dT/dt;载体处理大鼠为184.30±0.50对155.20±1.97g/s),张力下降率(-dT/dt;179.60±1.39对150.80±2.42)载体处理的大鼠中的g/s)。心率(HR)略有增加(载体治疗大鼠为220.40±0.71对214.20±0.74次/分钟[3]。
激酶实验：进行[125I]-Ang-（1-7）的结合。简言之，将来自原代培养的牛主动脉内皮细胞（BAEC，第1代）的100μg膜在25℃下在HEPES缓冲盐水（10mMHEPES，0.1MNaCl，5）中以200μL的总体积温育45分钟。含有0.2％BSA的mMMgCl2和蛋白酶抑制剂混合物Complete（BoehringerMannheim）。通过减去非特异性结合（40％至50％）来计算[125I]-Ang-（1-7）的可饱和结合，在10μM未标记的Ang-（1-7）存在下测定总结合。在10nM[125I]-Ang-（1-7）存在下进行增加浓度的AVE0991和未标记的Ang-（1-7）的竞争实验。通过在预浸有1％BSA的Durapore过滤器（0.65μm，Opak96孔板）上真空过滤（≤15mmHg）终止测定。用每100μLPBS（50mM，NaHPO4和0.15MNaCl，pH7.2）洗涤滤膜3次。用γ计数器[1]量化干燥过滤器上的放射性。
细胞实验：猴肾（COS）细胞和中国仓鼠卵巢（CHO）细胞用巨细胞病毒启动子驱动的大鼠MascDNA稳定转染，并用新霉素选择。将125I-Ang-（1-7）（0.5×10-9mol/L）在24孔板中于4℃在0.3mL补充有0.2％BSA的无血清培养基（DMEM）中孵育60分钟，在存在或不存在AVE0991（AVE，10-10至-5mol/L）的情况下，0.005％杆菌肽，0.1mol/LPMSF和0.5mol/L邻二氮杂菲与Mas转染的COS细胞。用冰冷的无血清DMEM洗涤2次后，用0.1％TritonX-100破碎细胞。在γ计数器中测量结合的放射性。在存在或不存在AVE的情况下，使用2×10-9mol/L罗丹明标记的Ang-（1-7）在类似条件下进行罗丹明-Eng-（1-7）在Mas转染的CHO细胞中的结合（10-6mol/L），CV11974（10-6mol/L）或PD123319（10-6mol/L）。NSB在10-6mol/LAng-（1-7）[1]存在下测定。
动物实验：使用小鼠[2]瑞士雄性小鼠，纯遗传背景C57BL/6上的Mas-KO（Mas-/-）雄性小鼠和WTC57BL/6对照小鼠（Mas+/+）。在清醒小鼠中通过腹膜内注射水（0.05mL/g体重[BW]）诱导水利尿。药物以相同的注射剂量施用，在预定体积（0.01mL/gBW）下用水负荷。在第一组实验中，WT小鼠（C57BL/6，对照组）或Mas-KO小鼠用以下物质处理：（1）0.58nmol/gAVE0991（n=9，对照;n=11，Mas-KO小鼠））;或（2）AVE0991的载体（10μMKOH，0.01mL/g;n=9，对照;n=9，Mas-KO）。在第二组中，瑞士小鼠用以下物质治疗：（1）载体（n=36）;（2）0.58nmol/gAVE0991（n=16）;（3）46pmol/gAng-（1-7）拮抗剂A-779（n=4）;（4）2nmol/g氯沙坦或缬沙坦（n=5）;（5）2nmol/gAT2受体拮抗剂PD123319或PD123177（n=9）;（6）AVE0991与A-779结合;（7）AVE0991与氯沙坦或缬沙坦合用（每组n=4）;（8）或AVE0991与PD123319（n=5）或PD123177（n=4）组合。在加载水后测量尿量60分钟，并获得尿样以确定重量摩尔渗透压浓度。AVE0991的剂量基于在瑞士小鼠中进行的初步实验。大鼠[3]使用重量为250-300g的雄性Wistar大鼠。通过管饲法口服施用AVE-0991（1mg/kg，n=9）或载体（0.9％NaCl，n=11）处理大鼠。在AVE-0991治疗的7天结束时，在腹膜内注射400IU肝素后10-15分钟将动物断头。打开胸腔后，仔细解剖心脏，从胸腔取出，放入含有冰冷的Krebs-Ringer溶液（KRS）的平板中，以减轻主动脉夹层切除过程中任何潜在的心脏损伤。
参考文献：

[1].WiemerG,etal.AVE0991,anonpeptidemimicoftheeffectsofangiotensin-(1-7)ontheendothelium.Hypertension.2002Dec;40(6):847-52.

[2].PinheiroSV,etal.NonpeptideAVE0991isanangiotensin-(1-7)receptorMasagonistinthemousekidney.Hypertension.2004Oct;44(4):490-6.

[3].FerreiraAJ,etal.Thenonpeptideangiotensin-(1-7)receptorMasagonistAVE-0991attenuatesheartfailureinducedbymyocardialinfarction.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2007Feb;292(2):H1113-9.

[4].MoJ,etal.AVE0991attenuatesoxidativestressandneuronalapoptosisviaMas/PKA/CREB/UCP-2pathwayaftersubarachnoidhemorrhageinrats.RedoxBiol.2018Sep28;20:75-86.

AVE0991物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
分子式：C29H32N4O5S2
分子量：580.718
精确质量：580.181396
PSA：159.50000
LogP：4.60
折射率：1.639
储存条件：2-8℃

AVE0991英文别名

：N-(Ethylcarbamoyl)-3-{4-[(5-formyl-4-methoxy-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]phenyl}-5-isobutyl-2-thiophenesulfonamide
：2-Thiophenesulfonamide,N-[(ethylamino)carbonyl]-3-[4-[(5-formyl-4-methoxy-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]phenyl]-5-(2-methylpropyl)-
：AVE0991

AVE 0991重点介绍

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免疫系统疾病引起的疾病分为两大类：免疫缺陷和自身免疫。 免疫疗法也经常用于免疫抑制（例如HIV患者）和患有其他免疫缺陷或自身免疫疾病的人。

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