AT7867二盐酸盐

AT7867二盐酸盐名称

中文名：AT7867二盐酸盐
英文名：AT7867dihydrochloride
英文别名：更多

AT7867二盐酸盐生物活性

描述：AT7867dihydrochloride是一种ATP竞争性的Akt1/Akt2/Akt3和p70S6K/PKA抑制剂,IC50分别为32nM/17nM/47nM和85nM/20nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PKA信号通路>>干细胞及Wnt通路>>PKA信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>核糖体S6激酶(RSK)研究领域>>癌症
靶点：

Akt2:17nM(IC50)

Akt1:32nM(IC50)

Akt3:47nM(IC50)

PKA:20nM(IC50)

体外研究：AT7867对AKT2的抑制显示为ATP竞争性,Ki为18nM。AT7867还显示出针对结构相关的AGC激酶p70S6K和PKA的有效活性,但显示出对来自其他激酶亚家族的激酶的选择性的明确窗口。体外生长抑制研究表明,AT7867阻断了许多人癌细胞系的增殖。AT7867在抑制MES-SA子宫,MDA-MB-468和MCF-7乳腺,HCT116和HT29结肠系(IC50值范围为0.9-3μM)中的增殖效果最强,在两种前列腺中效果最差测试线(IC50值范围为10-12μM)[1]。
体内研究：在以20mg/kg口服给药后,从血浆中消除AT7867似乎与静脉内给药后观察到的类似。在口服20mg/kg剂量后,AT7867的血浆水平保持在0.5μM以上至少6小时。假设静脉内给药后的线性药代动力学,通过口服途径的生物利用度计算为44％。因此,用该模型进行体内药效学(PD)生物标志物研究。在药代动力学和耐受性研究之后,将AT7867(90mg/kgpo或20mg/kgip)的剂量施用于携带MES-SA肿瘤的无胸腺小鼠,并随时间监测肿瘤中GSK3β和S6RP的磷酸化状态。在用AT7867处理后2和6小时观察到对途径活性的两种标志物的磷酸化的明显抑制。到24小时,GSK3β和S6RP的总水平大大降低[1]。
激酶实验：AKT2，PKA，p70S6K和CDK2/cyclinA的激酶测定均以辐射测量滤光片结合形式进行。在化合物存在下建立测定反应。对于AKT2，AKT2酶和25μMAKTide-2T肽（HARKRERTYSFGHHA）在20mMMOPS，pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐，5mMEDTA，15mMMgCl2,1mM原钒酸钠，1mMDTT，10中孵育。μg/mLBSA和30μMATP（1.16Ci/mmol），持续4小时。对于PKA，将PKA酶和50μM肽（GRTGRRNSI）在2mMMOPS，pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐，5mMEDTA，15mMMgCl2,1mM原钒酸盐，1mMDTT和40μMATP（0.88）中孵育。C1/mmol）20分钟。对于p70S6K，将p70S6K酶和25μM肽底物（AKRRRLSSLRA）在10mMMOPS，pH7,0.2mMEDTA，1mMMgCl2,0.01％β-巯基乙醇，0.1mg/mLBSA，0.001％Brij-35中孵育，0.5％甘油和15μMATP（2.3Ci/mmol），持续60分钟。对于CDK2，将CDK2/cyclinA酶和0.12μg/ml组蛋白H1在20mMMOPS，pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐，5mMEDTA，15mMMgCl2,1mM原钒酸钠，1mMDTT，0.1mg中孵育。/mlBSA和45μMATP（0.78Ci/mmol），持续4小时。通过加入过量的正磷酸终止测定反应，然后将停止的反应混合物转移到MilliporeMAPH滤板中并过滤。然后洗涤板，加入闪烁剂，并通过PackardTopCount上的闪烁计数测量放射性。使用GraphPadPrism软件从重复曲线计算IC50值。进行AKT1和3酶测定，同时进行所有其他酶测定[1]。
细胞实验：将细胞以每孔16,000个细胞接种于96孔微量培养板中，在补充有10％FBS的培养基中培养24小时，然后用AT7867处理。将AT7867或载体对照加入细胞1小时。然后，用3％多聚甲醛，0.25％戊二醛，0.25％Triton-X100固定细胞，洗涤并用含有0.1％Tween-20（TBST）的tris缓冲盐水中的5％牛奶封闭，然后与磷酸盐一起孵育过夜。GSK3β（丝氨酸9）抗体。然后洗涤平板，加入二抗，并使用DELFIA试剂进行信号增强。将铕计数标准化为蛋白质浓度，并使用非线性回归分析和S形剂量响应（可变斜率）方程[1]在GraphPadPrism中计算每种抑制剂的IC50值。
动物实验：小鼠[1]使用雄性无胸腺BALB/c小鼠（nu/nu）。将单剂量的AT7867以5mg/kg静脉内（iv）和20mg/kg口服（po）给予BALB/c小鼠。在以下每个时间点从重复动物收集血浆样品;静脉内给药后0.083,0.167,0.33,0.67,1,2,4,6,16和24小时以及给药后0.25,0.5,1,2,4,6和24小时。通过心脏穿刺对小鼠进行放血，并且将所有血液样品离心以获得血浆，然后将其在-20℃冷冻直至分析。对于生物分析，通过用含有内标的乙腈进行蛋白质沉淀来制备所有血浆样品。通过与用AT7867构建的标准校准线和使用抑制剂特异性液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）方法进行比较，对样品提取物进行定量。确定药代动力学参数。
参考文献：

[1].GrimshawKM,etal.AT7867isapotentandoralinhibitorofAKTandp70S6kinasethatinducespharmacodynamicchangesandinhibitshumantumorxenograftgrowth.MolCancerTher,2010,9(5),1100-1110.

AT7867二盐酸盐物理化学性质

分子式：C20H22Cl3N3
分子量：410.768
精确质量：409.087921
储存条件：2-8℃

AT7867二盐酸盐英文别名

：Piperidine,4-(4-chlorophenyl)-4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-,hydrochloride(1:2)
：4-(4-Chlorophenyl)-4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]piperidinedihydrochloride
：AT7867(dihydrochloride)

AT7867二盐酸盐重点介绍

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当病毒进入体内细胞并开始繁殖时，就会发生病毒感染，通常会导致疾病。病毒被分类为DNA病毒或RNA病毒，RNA病毒包括逆转录病毒，如HIV，易于发生变异。目前可用的抗病毒药物针对4大类病毒：疱疹，肝炎，HIV和流感病毒。抗病毒药物的临床应用中的耐药性已经迫切需要开发新的抗病毒药物。

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