PF-04691502

PF-04691502名称

中文名：2-氨基-8-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
英文名：2-amino-8-[4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
中文别名：雌激素三醇
英文别名：更多

PF-04691502生物活性

描述：PF-04691502是有效和选择性的PI3K和mTOR的抑制剂。PF-04691502与人PI3Kα,β,δ,γ和mTOR结合的Ki分别为1.8,2.1,1.6,1.9和16nM。
相关类别：信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>mTOR信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>PI3K研究领域>>癌症
靶点：

PI3Kα:1.8nM(Ki)

PI3Kβ:2.1nM(Ki)

PI3Kδ:1.6nM(Ki)

PI3Kγ:1.9nM(Ki)

mTOR:16nM(Ki)

体外研究：PF-04691502在ATP竞争性抑制剂中抑制重组小鼠PI3Kα。PF-04691502在所有3种癌细胞系中有效抑制S473和T308上的AKT磷酸化,IC50值分别为3.8至20nM和7.5至47nM。使用基于96孔板的P-S6RP(S235/236)ELISA测定,PF-04691502有效抑制mTORC1活性,IC50为32nM。PF-04691502抑制BT20,SKOV3和U87MG的细胞增殖,IC50值分别为313,188和179nM。在PIK3CA突变体和PTEN缺失的癌细胞系中,PF-04691502降低AKTT308和AKTS473的磷酸化(IC50分别为7.5-47nM和3.8-20nM)并抑制细胞增殖(IC50为179-313nM)。PF-04691502通过PI3K非依赖性营养刺激测定法抑制细胞中mTORC1的活性,IC50为32nM,并抑制PI3K和mTOR下游效应物的活化,包括AKT,FKHRL1,PRAS40,p70S6K,4EBP1和S6RP[1]。
体内研究：携带U87MG肿瘤的裸鼠每天一次口服给予PF-04691502,剂量为0.5,1,5和10mg/kg(最大耐受剂量,MTD)。用10mg/kg治疗导致给药后1小时P-AKT(S473)水平显着降低,并观察到持续抑制8小时。在10mg/kg处理后24小时,P-AKT(S473)恢复至基线以上。对于P-S6RP(S235/236),观察到类似的抑制时间过程,但是在处理24小时后,P-S6RP水平仍然低于载体肿瘤。观察到AKT下游效应子P-PRAS40(T246)和mTOR下游效应子P-4EBP1(T37/46)的调节。还通过免疫组织化学评估PF-04691502处理的肿瘤的P-AKT(S473),总AKT,P-S6RP和总S6RP的水平。在10mg/kg的单剂量PF-04691502后4小时,AKT和S6RP的磷酸化显着降低。在U87MG异种移植模型中获得剂量依赖性肿瘤生长抑制(TGI),并且在10mg/kg的MTD剂量下观察到约73％TGI[1]。
激酶实验：评估了I类PI3K和mTOR的生化蛋白激酶测定。用于ATP竞争性抑制的荧光偏振测定如下进行：在新鲜测定缓冲液（50mMHepespH7.4,150mMNaCl，5mMDTT，0.05％CHAPS）中制备mPI3Kα稀释溶液（90nM）并保持在冰上。酶反应含有0.5nM小鼠PI3Kα（从昆虫细胞中纯化的p110α/p85α复合物），30μMPIP2，PF-04691502（0,1,4和8nM），5mMMgCl2和2倍连续稀释的ATP（0-800μM）。最终的DMSO为2.5％。通过加入ATP引发反应，并在30分钟后用10mMEDTA终止反应。在检测板中，将15uL含有480nMGST-Grp1PH结构域和12nMTAMRA标记的荧光PIP3的检测器/探针混合物与测定缓冲液在15μL激酶反应混合物中混合。将板振荡3分钟，并在读取LJLAnalystHT[1]之前孵育35至40分钟。
细胞实验：将BT20，U87MG和SKOV3细胞以3,000个细胞/孔接种在含有10％FBS的生长培养基中的96孔培养板中。将细胞培养过夜，并用DMSO（0.1％终浓度）或连续稀释的化合物处理3天。刃天青的添加量为0.1mg/mL。将板在37℃，5％CO2中温育3小时。在530nm激发后，荧光信号在590nm处被读取为发射。通过在非线性曲线中绘制荧光强度与药物浓度来计算IC50值。将U87MG和SKOV3细胞在96孔板中铺板过夜，并用Caspase-Glo3/7测定试剂盒评估胱天蛋白酶-3/半胱天冬酶-7活性[1]。
动物实验：小鼠[1]使用雌性nu/nu小鼠（6-8周龄）。收获用于植入的肿瘤细胞并重悬于与基质胶（1：1）混合的无血清培养基中。将SKOV3，U87MG或NSCLC细胞（2.5-4×106）皮下植入后胁腹区域。当平均肿瘤大小为100至200mm3时开始治疗。PF-04691502用0.5％甲基纤维素水悬浮液配制，每天口服一次。每2至3天测量动物体重和肿瘤体积。用游标卡尺测定肿瘤体积并计算。计算肿瘤生长抑制（TGI）的百分比。数据表示为平均值±SE。治疗组和媒介物组之间的比较使用Dunnett测试的单向ANOVA进行。学生t检验用于确定2组比较的P值。
参考文献：

[1].YuanJ,etal.PF-04691502,apotentandselectiveoralinhibitorofPI3KandmTORkinaseswithantitumoractivity.MolCancerTher.2011Nov;10(11):2189-99.

PF-04691502物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：682.5±65.0°Cat760mmHg
分子式：C22H27N5O4
分子量：425.481
闪点：366.5±34.3°C
精确质量：425.206299
PSA：125.38000
LogP：1.43
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.2mmHgat25°C
折射率：1.646
储存条件：-20℃

PF-04691502安全信息

危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport

PF-04691502英文别名

：2-Amino-8-[trans-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
：2-amino-8-[trans-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
：PF-04691502
：Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one,2-amino-8-[trans-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl]-6-(6-methoxy-3-pyridinyl)-4-methyl-

PF-04691502重点介绍

【PF-04691502】凯途网PF-04691502CAS号：1013101-36-4，PF-04691502MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询PF-04691502。

杂环化合物广泛存在于自然界，如核酸、多数维生素、叶绿素、血红素、多数生物碱、色素等。部分杂环化合物具有芳香性，如植物中的香豆酮、茉莉酮，动物中的灵猫酮等。合成农药中有许多是这类化合物，如除草剂阿特拉津、杀草强、麦草净，杀虫剂氟克螨、喹硫磷，杀菌剂灭菌净、克杀螨等。简单杂环化合物为有机化工重要原料。 构成环系的原子除碳原子外还含有O，S，N等杂原子的环状化合物统称为杂环化合物。

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