Masitinib甲磺酸盐

Masitinib甲磺酸盐名称

中文名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]氨基]苯基]-甲基磺酰基苯胺
英文名：methanesulfonicacid,4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide
英文别名：更多

Masitinib甲磺酸盐生物活性

描述：Masitinib(AB-1010)甲磺酸盐是新型的Kit,PDGFRα和β抑制剂,IC50分别为200nM,540nM和800nM,对ABL和c-Fms抑制性较弱。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit研究领域>>癌症
靶点：

IC50:200nM(Kit),540nM(PDGFRα),800nM(PDGFRβ)

体外研究：Masitinib是一种竞争性ATP抑制剂,浓度≤500nM。Masitinib还有效抑制重组PDGFR和细胞内激酶Lyn,并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体3.相反,Masitinib显示出对Abl和c-Fms的弱抑制。与伊马替尼相比,Masitinib更强烈地抑制脱颗粒,细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型Kit的Ba/F3细胞中,masitinib抑制SCF(干细胞因子)诱导的细胞增殖,IC50为150nM,而抑制IL-3刺激的增殖的IC50约为>10μM。在表达PDGFRα的Ba/F3细胞中,masitinib抑制PDGF-BB刺激的增殖和PDGFRα酪氨酸磷酸化,IC50为300nM。Masitinib还在肥大细胞瘤细胞系和BMMC中引起SCF刺激的人Kit的酪氨酸磷酸化的抑制。Masitinib抑制Kit功能获得性突变体,包括V559D突变体和Δ27小鼠突变体,在Ba/F3细胞中IC50为3和5nM。Masitinib抑制包括HMC-1α155和FMA3在内的肥大细胞瘤细胞的增殖,IC50分别为10和30nM[1]。Masitinib在两种新型ISS细胞系中抑制细胞生长和PDGFR磷酸化,这表明Masitinib显示出对原发性和转移性ISS细胞系的活性,并可能有助于ISS的临床管理[2]。
体内研究：Masitinib在30mg/kg时抑制肿瘤生长并增加表达Δ27的Ba/F3肿瘤模型的中位存活时间,无心脏毒性或遗传毒性[1]。与狗中的安慰剂相比,Masitinib(12.5mg/kg/d,po)可增加总体TTP(肿瘤扩展时间)[3]。Masitinib/吉西他滨的组合在体外对吉西他滨难治性细胞系MiaPaca2和Panc1的增殖具有协同作用,并且在较小程度上对小鼠的MiaPaca-2胰腺肿瘤具有协同作用[4]。
激酶实验：将96孔微量滴定板用0.25mg/mL聚（Glu，Tyr4：1）包被过夜，用250μL洗涤缓冲液（10mM磷酸盐缓冲盐水[pH7.4]和0.05％吐温20）漂洗两次并干燥在室温下保持2小时。在室温下进行测定，最终体积为50μL，在含有ATP的激酶缓冲液（10mMMgCl2,1mMMnCl2,1mM原钒酸钠，20mMHEPES，pH7.8）中，每种浓度至少为Km的两倍。酶和适量的重组酶确保线性反应速率。在引入酶时开始反应，并且每5mol/Lurea混合物加入一个反应体积（50μL）的100mMEDTA终止反应。将板洗涤三次并与1：30,000辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起温育，然后洗涤三次并与四甲基联苯胺一起温育。通过分光光度法在450nm处定量最终反应产物。
细胞实验：对于Ba/F3细胞增殖的测定，将微量滴定板以总共104个细胞/孔接种于100μL含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中，37℃。这些补充或不补充来自X63-IL-3细胞的0.1％条件培养基或250ng/mL鼠SCF。激活Kit的鼠SCF从产生SCF的CHO细胞的条件培养基中纯化。细胞在37℃下与马西替尼一起生长48小时，然后与10μL/孔的WST-1试剂在37℃下孵育3小时。形成的甲dye染料的量通过使用扫描多孔分光光度计在450nm处的吸光度来量化。没有细胞的空白孔用作分光光度计的背景对照。
动物实验：雄性Nog-SCID小鼠（7周龄）在20±1℃下在12小时光照/12小时黑暗循环中处于无特定病原体的条件下，随意获取食物和过滤水。如上所述培养MiaPaca-2细胞。在第0天（D0），将小鼠在200μLPBS中注射107个MiaPaca-2细胞到右侧腹中。允许肿瘤生长1.5至4周，直至达到所需的肿瘤大小（约200mm3）。在第28天，将动物分配到四个治疗组（每组n=7至8），确保每组的平均体重和肿瘤体积匹配良好。然后给予治疗长达4周，之后处死动物。治疗方法包括：a）对照组每日无菌水，b）腹腔注射（ip）50mg/kg吉西他滨，每周两次，c）每日灌胃100mg/kgmasitinib，或d）腹腔注射联合注射每周两次50mg/kg吉西他滨，每日灌胃100mg/kg马西替尼。用卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式估计肿瘤体积：体积=（长度×宽度2）/2。肿瘤生长抑制率计算为（100）×（治疗组的中位肿瘤体积）/（对照组的中位肿瘤体积）。
参考文献：

[1].DubreuilP,etal.Masitinib(AB1010),aPotentandSelectiveTyrosineKinaseInhibitorTargetingKIT.PLoSOne,2009,4(9),e7258.

[2].LawrenceJ,etal.Masitinibdemonstratesanti-proliferativeandpro-apoptoticactivityinprimaryandmetastaticfelineinjection-sitesarcomacells.VetCompOncol,2011,doi:10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.

[3].HahnKA,etal.Masitinibissafeandeffectiveforthetreatmentofcaninemastcelltumors.JVetInternMed,2008,22(6),1301-1309.

[4].HumbertM,etal.Masitinibcombinedwithstandardgemcitabinechemotherapy:invitroandinvivostudiesinhumanpancreatictumourcelllinesandectopicmousemodel.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9430.

Masitinib甲磺酸盐物理化学性质

分子式：C29H34N6O4S2
分子量：594.74800
精确质量：594.20800
PSA：167.61000
LogP：5.21230
储存条件：2-8℃

Masitinib甲磺酸盐合成线路

：

马赛替尼

790299-79-5

甲基磺酸

75-75-2

~87%

Masitinib甲磺酸盐

1048007-93-7

：文献：ABSCIENCEPatent:WO2008/98949A2,2008;Locationinpatent:Page/Pagecolumn23;WO2008/098949A2

Masitinib甲磺酸盐英文别名

：4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)benzamidemesylate
：4-(4-methyl-piperazine-1-ylmethyl)-benzoicacid
：4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzoicAcid
：Masitinibmesylate
：4-(4-carboxybenzyl)-1-methylpiperazine
：4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)-phenyl]-benzamidemethanesulfonate
：Benzoicacid,4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]
：4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoicacid
：Masitinib(mesylate)

Masitinib甲磺酸盐重点介绍

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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。

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