甲苯磺酸索拉非尼

甲苯磺酸索拉非尼名称

中文名：甲苯磺酸索拉非尼
英文名：sorafenibtosylate
中文别名：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐|甲磺酸索拉菲尼|甲苯磺酸索拉菲尼|对甲苯磺酸索拉非尼|索拉非尼甲苯磺酸盐
英文别名：更多

甲苯磺酸索拉非尼生物活性

描述：Sorafenibtosylate是一种有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf和VEGFR-3的IC50分别为6nM,20nM和22nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PDGFR信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>拉夫信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR3:20nM(IC50)

Braf:22nM(IC50)

Raf-1:6nM(IC50)

VEGFR2:90nM(IC50)

BrafV599E:38nM(IC50)

PDGFRβ:57nM(IC50)

c-Kit:68nM(IC50)

Flt3:58nM(IC50)

体外研究：索拉非尼甲苯磺酸盐还抑制BRAFwt(IC50=22nM),BRAFV599E(IC50=38nM),VEGFR-2(IC50=90nM),VEGFR-3(IC50=20nM),PDGFR-β(IC50=57nM),生化分析中c-KIT(IC50=68nM)和Flt3(IC50=58nM)[1]。当用抗人抗HGF抗体共同处理10-0505细胞时,索拉非尼诱导的c-Met,p70S6K和4EBP1磷酸化显着降低,表明用索拉非尼甲苯磺酸盐治疗导致HGF分泌增加和c-Met活化和mTOR目标[2]。
体内研究：索拉非尼甲苯磺酸盐(10,30,50和100mg/kg,口服)治疗以剂量依赖性方式抑制06-0606和10-0505异种移植物的肿瘤生长(P<0.01)。索拉非尼也显着降低了06-0606和10-0505异种移植物的生长速率。用索拉非尼50mg/kg和100mg/kg治疗的小鼠中06-0606肿瘤的重量分别为对照的约13％和5％。50mg剂量的索拉非尼显着抑制5-1318,26-1004和10-0505行的小鼠肿瘤生长(P<0.01)。对于50mg剂量,T/C比率,其中T和C分别是治疗结束时索拉非尼和媒介物治疗的肿瘤的中位数重量(mg),分别为06-0606,26-1004,5-1318和10-0505异种移植物分别为0.13,0.10,0.12和0.49[2]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3％,索拉非尼组为83.3％,而正常对照组为100％。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p<0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p<0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[3]。
激酶实验：为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80ng），wtBRAF或V599EBRAF（80ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20mMTris]中的混合物中（pH8.2），100mMNaCl，5mMMgCl2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P]ATP（400Ci/mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。
细胞实验：将10-0505,06-0606和26-1004肿瘤精细切碎并用改良的Eagle培养基（MEM）洗涤三次。通过以800×g离心10分钟收获细胞。在存在或不存在5μg/mL抗人肝细胞生长因子（HGF）抗体的情况下，用无血清MEM中的3或6μM索拉非尼处理细胞48小时。收集来自载体或索拉非尼处理的（无抗人抗体）的总共2mL条件培养基并使用VIVASPIN20浓缩，并通过蛋白质印迹法测定条件培养基中分泌的HGF[2]。
动物实验：小鼠[2]对于剂量反应实验，给予携带06-0606和10-0505异种移植物的小鼠4次口服索拉非尼（10,30,50和100mg/kg每日），持续12天。每个治疗组由五只小鼠组成。为了研究索拉非尼的抗肿瘤作用，每天口服给予患有肿瘤的小鼠50mg/kg索拉非尼，持续12天。每个处理组由14只动物组成，每个实验重复至少两次。肿瘤植入后第7天开始治疗。到这时，HCC异种移植物达到约100mm3的大小。为了研究雷帕霉素和索拉非尼对10-0505异种移植物生长的影响，给患有肿瘤的小鼠（每组14只）口服200μL载体，或50mg/kg索拉非尼，或1mg/kg雷帕霉素，或指示天或雷帕霉素加索拉非尼。通过游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，每周至少监测肿瘤生长两次。肿瘤体积计算如下：[长×宽2×π/6]。在研究结束时，用体重杀死小鼠并记录肿瘤重量，收集肿瘤用于分析。大鼠[3]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组;n=10）每天给予载体8周。第2组（DENA组;n=15）接受ip单剂量的200mg/kgDENA。第3组（索拉非尼组;n=12）在DENAip注射后6周，以10mg/kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
参考文献：

[1].WilhelmSM,etal.BAY43-9006exhibitsbroadspectrumoralantitumoractivityandtargetstheRAF/MEK/ERKpathwayandreceptortyrosinekinasesinvolvedintumorprogressionandangiogenesis.CancerRes.2004Oct1;64(19):7099-109.

[2].HuynhH,etal.Sorafenibandrapamycininducegrowthsuppressioninmousemodelsofhepatocellularcarcinoma.JCellMolMed.2009Aug;13(8B):2673-83.

[3].El-AshmawyNE,etal.Sorafenibeffectonliverneoplasticchangesinrats:morethanakinaseinhibitor.ClinExpMed.2016Apr16.

[4].ZhuW,etal.CombinationofsorafenibandValproicacidsynergisticallyinducescellapoptosisandinhibitshepatocellularcarcinomagrowthviadown-regulatingNotch3andpAkt.AmJCancerRes.2017Dec1;7(12):2503-2514.

甲苯磺酸索拉非尼物理化学性质

密度：1.454g/cm3
沸点：523.3ºCat760mmHg
分子式：C28H24ClF3N4O6S
分子量：637.027
闪点：270.3ºC
精确质量：636.105713
PSA：158.59000
LogP：8.34970
储存条件：2~8℃
计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:10

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:6

6.拓扑分子极性表面积155

7.重原子数量:43

8.表面电荷:0

9.复杂度:853

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:2

甲苯磺酸索拉非尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi

甲苯磺酸索拉非尼英文别名

：SorafenibTosylate
：Bay43-9006
：4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide,4-methylbenzenesulfonicacid
：Sorafenib(Tosylate)

甲苯磺酸索拉非尼重点介绍

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变态反应是机体受抗原性物质(如细菌、病毒、寄生虫、花粉等)刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常的或病理性的免疫反应。用于防治变态反应性疾病的药物为抗变态反应药，亦称抗过敏药。

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