多马莫德

多马莫德名称

中文名：1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲
英文名：1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea
中文别名：脲,N-[3-(1,1-二甲基乙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1-萘基]|多马莫德|达马莫德
英文别名：更多

多马莫德生物活性

描述：Doramapimod是一种高效的p38α抑制剂,IC50为4nM,也抑制B-Raf和Abl,IC50分别为83nM和14.6μM。
相关类别：信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>p38MAPK信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>拉夫研究领域>>炎症/免疫
靶点：

B-Raf:83.4nM(IC50)

p38α:4nM(IC50)

Abl:14600nM(IC50)

体外研究：Doramapimod(BIRB796)是一种高效的p38α抑制剂,一种丝氨酸/苏氨酸丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),由于其在T细胞增殖和细胞因子产生中的作用,通常与炎症相关[1]。Doramapimod(BIRB796)是人p38MAP激酶的皮摩尔抑制剂[2]。在用山梨糖醇刺激(渗透压休克)之前,将HEK293细胞与不同浓度的Doramapimod(BIRB796)孵育30分钟或2小时,并通过测量其活性检查MAPKAP-K2的活化。MAPKAP-K2活化在这些细胞中以时间依赖性方式被抑制,30分钟后表观IC50为30nM或与Doramapimod预培养2小时后8nM[3]。
体内研究：Doramapimod(BIRB796)加紫杉醇组(1.14±0.48g)的平均异种移植重量轻于对照,Doramapimod或紫杉醇组(1.84±0.61,1.80±0.62和1.65±0.29g)(P<0.05)在Athymic裸体中小鼠(BALB/c-nu/nu)。Doramapimod,紫杉醇和Doramapimod加紫杉醇的抑制率分别为1.93％,9.93％和38％。重要的是,与对照组,紫杉醇或单独的Doramapimod相比,Doramapimod和紫杉醇的组合可显着抑制肿瘤生长[4]。Doramapimod(BIRB796)治疗略微降低血压(第7周166±7mmHg;P<0.05),而SD大鼠血压正常(123±3mmHg)。尽管血压降低,未治疗和Doramapimod治疗的dTGR具有相似的心脏重量和心脏肥大指数(心脏-胫骨比),与非转基因SD大鼠相比显着更高(310±6对307±6对比206±分别为5mg/cm;P<0.05)[5]。
激酶实验：在含有20mMBis-Tris丙烷，pH7.0,2mMEDTA，0.01％（w/v）NaN3和0.15％（w/v）正辛基葡糖苷的缓冲液中进行结合研究。在配备有停止流量控制器的Kintech荧光检测器系统上收集SK＆F86002与p38MAP激酶结合的动力学数据。数据同时适合描述动态结合的适当方程式，用于简单的一步结合机制。针对未结合配体的背景荧光校正BIRB796的荧光类似物结合的数据。使用SLMAmincoBowmanSeries2ModelSQ-340荧光检测器将交换曲线测定作为两个半反应进行。在第一个半反应中，将p38MAP激酶和SK＆F86002预孵育3分钟。在第二个半反应中，将p38MAP激酶与Doramapimod预孵育60分钟。对于第一次半反应，观察到荧光探针的净离解，并且观察到第二次半反应的净关联。来自两个半反应的原始数据同时适合描述简单竞争抑制的等式。通过用组成型活性重组MKK6（通过将两个活化残基Ser189和Thr193诱变为Glu残基制备）预处理p38。纯化活化的p38并用作标准激酶活性测定中的酶来源，监测放射性磷酸盐掺入重组人MAPKAPk2中。细胞试验遵循公开的程序。简言之，在存在或不存在化合物的情况下，用1μg/mLLPS刺激人THP.1细胞，然后使用商业ELISAkitkinase测定释放的TNF[2]。
细胞实验：将人胚肾（HEK）293和HeLa细胞暴露于0.5M山梨糖醇30分钟或100ng/mLEGF10分钟，然后在缓冲液A（50mMTris-HCl，pH7.5,1mMEGTA，1mM）中裂解。EDTA，1mM原钒酸钠，10mM氟化钠，50mMβ-甘油磷酸钠，5mM焦磷酸盐，0.27M蔗糖，0.1mM苯甲基磺酰氟，1％（v/v）TritonX-100）加0.1％（v/v）2-巯基乙醇和完全蛋白酶抑制剂混合物。将裂解物在4℃下以18,000×g离心5分钟，除去上清液，在液氮中快速冷冻，并在-20℃下储存直至使用。需要时，将细胞在没有或不含10μMSB203580或10μMPD184352或不同浓度的Doramapimod的情况下预培养1小时，持续时间如图[3]所示。
动物实验：使用小鼠[4]无胸腺裸鼠（BALB/c-nu/nu），6至8周龄，体重18至24g。在该研究中使用KBV200接种的裸鼠异种移植模型。简而言之，将收获的KBV200细胞（2×107个细胞/0.2mL/小鼠）皮下植入裸鼠的肩部。当肿瘤达到平均直径0.5cm3时，将小鼠随机分成4组，并用以下方案治疗：1）盐水溶液（每3天×5）;2）紫杉醇（18mg/kgip，每3天×5）;3）Doramapimod（10mg/kgpo，每3天×5）;4）紫杉醇（18mg/kgip，每3天×5）加Doramapimod（10mg/kgpo，每3天×5，在注射紫杉醇前1小时给药）。每3天记录动物的体重和两个垂直肿瘤直径（A和B），并根据下式估算肿瘤体积（V）：V=（π/6）[（A+B））/2]3。根据肿瘤体积和植入时间绘制肿瘤生长和体重的曲线。当对照组中的平均肿瘤重量超过1g时，将小鼠麻醉并杀死。从小鼠切下肿瘤组织，测量它们的重量。生长抑制率（IR）根据下式计算：IR=[1-（实验组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量）]×100％。大鼠[5]使用雄性转基因dTGR（RCCLtd）和年龄匹配的非转基因Sprague-Dawley（SD）大鼠（MDC）。执行2种不同的协议。在方案2中，分析未处理的dTGR（n=15），dTGR+BIRB796（饮食中每天30mg/kg，持续3周;n=11）和SD（每组n=8）。通过尾套每周测量收缩压。从第5周到第7周在代谢笼中收集二十四小时的尿样。在第7周收集血清。通过临床常规测定测量血清肌酸酐和胱抑素C.通过酶联免疫吸附测定法测定尿大鼠白蛋白。方案2的目的是关注电生理学改变和死亡率。研究未治疗的dTGR（n=10），dTGR+BIRB796（n=10）和SD（n=10）大鼠至第8周。在异氟烷麻醉下在第7周进行心脏磁场作图（CMFM）。进行超声心动图检查。
参考文献：

[1].DietrichJ,etal.Thedesign,synthesis,andevaluationof8hybridDFG-outallosterickinaseinhibitors:astructuralanalysisofthebindinginteractionsofGleevec,Nexavar,andBIRB-796.BioorgMedChem.2010Aug1;18(15):5738-48

[2].PargellisC,etal.Inhibitionofp38MAPkinasebyutilizinganovelallostericbindingsite.NatStructBiol,2002,9(4),268-272.

[3].KumaY,etal.BIRB796inhibitsallp38MAPKisoformsinvitroandinvivo.JBiolChem,2005,280(20),19472-19479.

[4].HeD,etal.BIRB796,theinhibitorofp38mitogen-activatedproteinkinase,enhancestheefficacyofchemotherapeuticagentsinABCB1overexpressioncells.PLoSOne.2013;8(1):e54181.

[5].ParkJK,etal.p38mitogen-activatedproteinkinaseinhibitionamelioratesangiotensinII-inducedtargetorgandamage.Hypertension.2007Mar;49(3):481-9.

多马莫德物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：631.6±55.0°Cat760mmHg
分子式：C31H37N5O3
分子量：527.657
闪点：335.8±31.5°C
精确质量：527.289612
PSA：80.65000
LogP：6.11
蒸汽压：0.0±1.9mmHgat25°C
折射率：1.620
储存条件：-20°C

多马莫德合成线路

多马莫德英文别名

：1kv2
：BIRB796
：1-[3-tert-Butyl-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]-3-{4-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]-1-naphthyl}urea
：S1574_Selleck
：Kinome_2137
：1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-morpholinoethoxy)naphthalen-1-yl)urea
：L66JBO2-AT6NDOTJ&EMVM-ET5NNJARD1&CX1&1&1
：doramapimod
：Urea,N-[3-(1,1-dimethylethyl)-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]-N'-[4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-1-naphthalenyl]-
：1-[1-(4-Methylphenyl)-3-(2-methyl-2-propanyl)-1H-pyrazol-5-yl]-3-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-1-naphthyl}urea
：BIRB796
：UNII-HO1A8B3YVV

多马莫德重点介绍

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蛋白质研究可以追朔到19世纪初。1838年德国科学家G.J.Mudler在文章中提出了Protein一词，后来曾用过许多其他的词汇，直到本世纪初才统一用Protein一词。此词来源于希腊文Προτο，意思是“最原初的”，中文译为“蛋白质”。曾建议译成“朊”，但因蛋白质一词使用已久，因此未被推广。

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