他拉唑帕利

他拉唑帕利名称

中文名：(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮
英文名：bmn673
中文别名：他拉唑帕利
英文别名：更多

他拉唑帕利生物活性

描述：Talazoparib(BMN-673)是高效的PARP1/2抑制剂,Ki值分别为1.2nM和0.87nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>PARP信号通路>>表观遗传学>>PARP研究领域>>癌症
靶点：

PARP2:0.87nM(Ki)

PARP1:1.2nM(Ki)

体外研究：Talazoparib(BMN673)表现出优异的效力,抑制PARP1和PARP2酶活性,分别为Ki=1.2和0.87nM[1]。Talazoparib(BMN673)具有选择性抗肿瘤细胞毒性,并且引发DNA修复生物标志物的浓度远低于早期的PARP1/2抑制剂(如Olaparib,Rucaparib和Veliparib)[2]。
体内研究：Talazoparib(BMN673;1mg/kg,口服)可口服,在口服给予单剂或与其组合后,在BRCA1突变体MX-1乳腺癌异种移植模型中显示出有利的药代动力学(PK)性质和显着的抗肿瘤功效。化疗药物如替莫唑胺和顺铂[1]。塔拉唑巴(BMN673)易于口服生物利用,当在羧甲基纤维素中给药时,大鼠的绝对口服生物利用度超过40％。Talazoparib的口服给药引起显着的抗肿瘤活性,由于BRCA突变或PTEN缺乏导致DNA修复缺陷的异种移植肿瘤对小鼠耐受良好的口服Talazoparib治疗非常敏感[2]。
激酶实验：使用PARP1测定试剂盒评估测试化合物抑制PARP1酶活性的能力。使用GraphPadPrism5软件计算IC50值。对于PARP抑制剂Ki测定，酶测定在96孔FlashPlate中进行，其中含有0.5UPARP1酶，0.25x活化DNA，0.2μCi[3H]NAD和5μM冷NAD，终浓度为50μL，含有反应缓冲液10％甘油（v/v），25mMHEPES，12.5mMMgCl2,50mMKCl，1mM二硫苏糖醇（DTT）和0.01％NP-40（v/v），pH7.6。通过在有或没有抑制剂的情况下将NAD加入到PARP反应混合物中并在室温下温育1分钟来引发反应。然后向每个孔中加入50微升冰冷的20％三氯乙酸（TCA）以淬灭反应。将板密封并在室温下再摇动120分钟，然后离心。绑定到FlashPlate的放射性信号使用TopCount确定。使用来自各种底物浓度（1-100μMNAD）的Michaelis-Menten方程测定PARP1Km。根据下式，由酶抑制曲线计算化合物Ki：Ki=IC50/[1+（底物）/Km]。PARM2酶和化合物Ki的Km用相同的测定方案测定，除了在室温下将30ng的PARP2,0.25x活化的DNA，0.2μCi[3H]NAD和20μM的冷NAD用于反应30分钟[1]。
细胞实验：在单药试验中，将Capan-1细胞（BRCA2缺陷型），MX-1（BRCA1缺陷型）细胞或其他培养细胞以密度接种，允许在96孔板中线性生长10-12天（通常500-3000个细胞/孔）。将细胞在其推荐的含有不同浓度的PARP抑制剂（Veliparib，Rucaparib，Niraparib，Olaparib和Talazoparib）的生长培养基中处理10-12天（每5天用新鲜化合物更换培养基）。使用GraphPadPrism5[1]计算IC50值。
动物实验：制备小鼠[1]MX-1肿瘤异种移植物。当肿瘤达到约150mm3的平均体积时，以单剂量给予奥拉帕尼（100mg/kg），他唑巴肽（1mg/kg）或载体。在药物给药后2小时，8小时和24小时收获肿瘤并在液氮中快速冷冻。然后将肿瘤组织在PBS中在冰上匀浆并用裂解缓冲液（25mMTris，pH8.0,150mMNaCl，5mMEDTA，2mMEGTA，25mMNaF，2mMNa3VO4,1mMPefabloc，1％TritonX）提取。-100，和含有1％SDS的蛋白酶抑制剂混合物）。使用PARP体内PD测定II试剂盒通过ELISA测定肿瘤裂解物中PAR的水平。
参考文献：

[1].WangB,etal.DiscoveryandCharacterizationof(8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one(BMN673,Talazoparib),aNovel,HighlyPotent,andOrallyEfficaciousPoly(ADP-

[2].ShenY,etal.BMN673,anovelandhighlypotentPARP1/2inhibitorforthetreatmentofhumancancerswithDNArepairdeficiency.ClinCancerRes.2013Sep15;19(18):5003-15.

他拉唑帕利物理化学性质

密度：1.6±0.1g/cm3
分子式：C19H14F2N6O
分子量：380.351
精确质量：380.119720
PSA：88.75000
LogP：1.91
折射率：1.775
储存条件：室温，干燥，密封

他拉唑帕利安全信息

危害码(欧洲)：Xi

他拉唑帕利英文别名

：(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one
：BMN-673
：LT-673
：3H-Pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one,5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-,(8S,9R)-
：(8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one
：Talazoparib
：BMN673

他拉唑帕利重点介绍

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蛋白质研究可以追朔到19世纪初。1838年德国科学家G.J.Mudler在文章中提出了Protein一词，后来曾用过许多其他的词汇，直到本世纪初才统一用Protein一词。此词来源于希腊文Προτο，意思是“最原初的”，中文译为“蛋白质”。曾建议译成“朊”，但因蛋白质一词使用已久，因此未被推广。

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