瑞格非尼

瑞格非尼名称

中文名：五氟丙酸钠盐
英文名：Regorafenib
中文别名：瑞格非尼|4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺|瑞戈非尼|瑞格菲尼
英文别名：更多

瑞格非尼生物活性

描述：Regorafenib(BAY73-4506)是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit,RET和Raf-1的IC50分别为13/4.2/46,22,7,1.5和2.5nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PDGFR信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>拉夫信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR1:13nM(IC50)

VEGFR2:4.2nM(IC50)

VEGFR3:46nM(IC50)

PDGFRβ:22nM(IC50)

Raf-1:2.5nM(IC50)

Braf:28nM(IC50)

BRafV600E:19nM(IC50)

体外研究：Regorafenib有效抑制NIH-3T3/VEGFR2细胞中的VEGFR2自身磷酸化,IC50为3nM。在HAoSMC中,瑞格非尼在用PDGF-BB刺激后抑制PDGFR-β自身磷酸化,IC50为90nM。瑞格非尼抑制VEGF165刺激的HUVECs的增殖,IC50为3nM[1]。瑞格非尼引起Hep3B细胞生长的浓度依赖性降低,IC50为5μM。瑞格非尼随后增加了磷酸化c-Jun(一种JNK靶标)的水平,但未增加Hep3B细胞中的总c-Jun水平[3]。
体内研究：瑞格非尼有效抑制Colo-205异种移植物的生长,剂量范围为10-100mg/kg,在第14天以10mg/kg剂量达到75％的TGI。在MDA-MB-231模型中,瑞格列尼在低至3mg/kg的剂量下非常有效,导致显着的TGI为81％,在10和30mg/kg的剂量下增加至93％,其中肿瘤达到瘀滞[1]。
激酶实验：初始体外激酶抑制谱分析在MilliporeCorporation以Millipore标准条件下固定的1μM化合物浓度[10μM腺苷-5′-三磷酸（ATP）浓度]进行。从选定的响应激酶（例如VEGFR1和RET）确定50％的抑制浓度（IC50）值。使用谷胱甘肽-S-转移酶的重组融合蛋白，TIE2的细胞内结构域和肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG作为底物，用均相时间分辨荧光（HTRF）测定法测量TIE2激酶抑制。
细胞实验：对于增殖测定，GIST882和TT细胞在含有L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长，MDA-MB-231，HepG2和A375细胞在DMEM中总是含有10％hiFBS。将细胞用胰蛋白酶消化，以5×104个细胞/孔铺板于含有10％FBS的完全培养基中的96孔板中，并在37℃下生长过夜。第二天，将在完全生长培养基中连续稀释至10μM至5nM终浓度的载体或瑞格非尼加入0.2％DMSO，并继续培养96小时。使用CellTitre-GloTM定量细胞增殖。
动物实验：按照联邦指南保存的雌性无胸腺NCrnu/nu小鼠皮下接种5×106个Colo-205或MDA-MB-231细胞或植入1mm3786-O肿瘤碎片。当肿瘤达到100mm3时，regolafenib或载体对照在786-O模型中口服qd×21，在Colo-205和MDA-MB-231模型中分别以剂量100，qd×9，30,10和3毫克/千克。紫杉醇每2天×10次以10mg/kg在乙醇/CremophorEL/盐水（12.5％/12.5％/75％）中静脉内施用。每周估计肿瘤大小（体积）（l×w2）/2，并且从终末肿瘤重量（1-T/C×100）获得肿瘤生长抑制（TGI）的百分比。从治疗的第一天开始每隔一天对小鼠称重。每天监测小鼠的一般健康状况。
参考文献：

[1].WilhelmSM,etal.Regorafenib(BAY73-4506):aneworalmultikinaseinhibitorofangiogenic,stromalandoncogenicreceptortyrosinekinaseswithpotentpreclinicalantitumoractivity.IntJCancer,2011,129(1),245-255.

[2].HengDY,etal.Targetedtherapyformetastaticrenalcellcarcinoma:currenttreatmentandfuturedirections.TherAdvMedOncol,2010,2(1),39-49.

[3].CarrBI,etal.Fluoro-Sorafenib(Regorafenib)effectsonhepatomacells:growthinhibition,quiescence,andrecovery.JCellPhysiol,2013,228(2),292-297.

[4].WagnerJ,etal.Anti-tumoreffectsofONC201incombinationwithVEGF-inhibitorssignificantlyimpactscolorectalcancergrowthandsurvivalinvivothroughcomplementarynon-overlappingmechanisms.JExpClinCancerRes.2018Jan22;37(1):11.

[5].MatsuokaK,etal.EffectiveSequentialCombinedChemotherapywithTrifluridine/TipiracilandRegorafenibinHumanColorectalCancerCells.IntJMolSci.2018Sep25;19(10).pii:E2915.

瑞格非尼物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：513.4±50.0°Cat760mmHg
熔点：206.0to210.0°C
分子式：C21H15ClF4N4O3
分子量：482.815
闪点：264.3±30.1°C
精确质量：482.076874
PSA：92.35000
LogP：5.26
外观性状：固体;WhitetoLightyellowtoLightorangepowdertocrystal
蒸汽压：0.0±1.3mmHgat25°C
折射率：1.616
储存条件：<0°C;避免加热

瑞格非尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi
海关编码：29242990

瑞格非尼英文别名

：BAY734506
：2-Pyridinecarboxamide,4-[4-[[[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]-3-fluorophenoxy]-N-methyl-
：4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
：Regorafenib
：4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide
：Stivarga
：BAY73-4506
：4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide
：2-Pyridinecarboxamide,4-[4-[[[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]-3-fluorophenoxy]-N-methyl-
：4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
：BAY73-4506

瑞格非尼重点介绍

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杂环化合物广泛存在于自然界，如核酸、多数维生素、叶绿素、血红素、多数生物碱、色素等。部分杂环化合物具有芳香性，如植物中的香豆酮、茉莉酮，动物中的灵猫酮等。合成农药中有许多是这类化合物，如除草剂阿特拉津、杀草强、麦草净，杀虫剂氟克螨、喹硫磷，杀菌剂灭菌净、克杀螨等。简单杂环化合物为有机化工重要原料。 构成环系的原子除碳原子外还含有O，S，N等杂原子的环状化合物统称为杂环化合物。

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