Encenicline

Encenicline名称

中文名：Encenicline
英文名：N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide
英文别名：更多

Encenicline生物活性

描述：Encenicline(EVP-6124)是一种新型α7神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)激动剂。
相关类别：信号通路>>跨膜转运>>胆碱受体信号通路>>神经信号通路>>胆碱受体研究领域>>神经疾病
靶点：

α7nAChR[1]

体外研究：Encenicline(EVP-6124)取代[3H]-MLA(Methyllycaconitine)(Ki=9.98nM,pIC50=7.65±0.06,n=3)和[125I]-α-银环蛇毒素(Ki=4.33nM,pIC50=8.07±0.04),n=3)。在使用[3H]-MLA的结合测定中测量,Encenicline(EVP-6124)的效力比天然激动剂ACh(Ki=3μM)高约300倍。Encenicline在10nM时抑制5-HT3受体51％,这是测试的最低浓度。对CHO细胞中表达的人5-HT2B受体的评估表明,在IC50为16μM时,[3H]-美舒麦角(Ki=14nM)的置换和仅在大鼠胃底测定中的拮抗剂活性。在结合和功能实验中,Encenicline显示α7nAChRs的选择性,并且不激活或抑制异聚α4β2nAChRs[1]。
体内研究：Encenicline(EVP-6124)具有良好的脑渗透性和足够的暴露时间。Encenicline(EVP-6124)(0.3mg/kg,po)在物体识别任务(ORT)中显着恢复东莨菪碱处理的大鼠(0.1mg/kg,ip)的记忆功能。尽管多奈哌齐为0.1mg/kg,po或Encenicline为0.03mg/kg,但po在该任务中没有改善记忆,这些亚有效剂量的共同给药完全恢复记忆。在自然遗忘测试中,具有24小时保留时间的ORT,Encenicline改善记忆在0.3mg/kg,po这种改善被选择性α7nAChR拮抗剂甲基-乌头碱(0.3mg/kg,ip或10μg,icv)阻断。发现Encenicline(EVP-6124)与大鼠血浆蛋白中度结合,平均fu为0.11±0.01(平均值±SD)或11％。在0.1-30mg/kg的范围内,po,Encenicline(EVP-6124)表明比例剂量递增。尽管大脑浓度在2到8小时之间保持相似,但Tmax在血浆和2小时脑中为4小时。B：P比率在1到8小时之间为1.7-5.1[1]。药代动力学研究表明,Encenicline(EVP-6124)(0.4mg/kg,ip)在给药后2小时达到峰值脑浓度,并保持有效浓度至少4小时。Entnicline(EVP-6124)以ZT0(0.4mg/kgip单剂量)给予WT小鼠,并且显着增加4小时后获得的切片中NMDAR的饱和指数,而不会导致长时间的觉醒或增强的运动活性[2]。
激酶实验：在承包商规定的条件下，根据标准验证的方案，在选择性组中以10μM测量EVP-6124的结合或活性。对于5-HT2A受体结合测定，从表达人重组5-HT2A受体的HEK293细胞制备膜。对于5-HT2B和5-HT2C受体结合测定，从表达人重组5-HT2B或5-HT2C受体的CHO细胞制备膜。通过将不同浓度的EVP-6124在结合缓冲液中孵育1小时来确定亲和力。对于5-HT2A结合，在0.5nM[3H]-酮色林存在下，在22℃温育;对于5-HT2B，在22℃下存在2nM[3H]-美舒麦碱;对于5-HT2C，在37℃，1nM[3H]-美舒麦兰存在下。对于5-HT2A，5-HT2B或5-HT2C，分别在1μM酮色林，10μM美舒麦角或10μMRS-102221存在下测定非特异性结合。所有测量一式三份进行。还在5-HT2B大鼠胃底组织反应测定中测试EVP-6124。简而言之，等长地测量α-甲基5-羟色胺诱导的收缩的抑制。所有测量均一式两份进行[1]。
动物实验：大鼠[1]使用24只2.5个月大的雄性Wistar大鼠（平均体重：329g）。在测试Encenicline之前，确定东莨菪碱单独在0.03,0.1或0.3mg/kg，在ORT中ip的作用（每次处理n=8）。在T1之前30分钟注射东莨菪碱（0.1mg/kg，腹膜内注射），当使用1小时间隔时，在T2时导致强烈的缺陷。d2指数与表现的机会水平没有显着差异;与盐水相比，0.1mg/kg，东莨菪碱ip的探索行为没有变化。随后，测试了Encenicline逆转由0.1mg/kg东莨菪碱诱导的记忆障碍的能力。首先，在T1前30分钟给予东莨菪碱，然后给予Encenicline（0.03,0.1,0.3和1.0mg/kg，口服）。对于对照处理，动物接受去离子水（po）加盐水（ip）或去离子水（po）加0.1mg/kg东莨菪碱（ip）。小鼠[2]在整个研究中使用成年雄性小鼠（3-6个月大）。在动物设施中，在清醒小鼠（对于该实验总计9只小鼠）中，在Zeitgeber时间（ZT0）腹膜内注射Encenicline（0.4mg/kg）。然后立即将小鼠与其兄弟姐妹一起放回其家笼中并静置4小时（ZT4）。在此期间，他们会受到密切监控，以检查Encenicline注射可能产生的行为影响。所有9只注射的小鼠在注射后的一小时内嵌套并且不动。
参考文献：

[1].PrickaertsJ,etal.EVP-6124,anovelandselectiveα7nicotinicacetylcholinereceptorpartialagonist,improvesmemoryperformancebypotentiatingtheacetylcholineresponseofα7nicotinicacetylcholinereceptors.Neuropharmacology.2012Feb;62(2):109

[2].ThomasPapouin,etal.SeptalCholinergicNeuromodulationTunestheAstrocyte-DependentGatingofHippocampalNMDAReceptorstoWakefulness.Neuron.2017May17;94:1-15.

Encenicline物理化学性质

分子式：C16H17ClN2OS
分子量：320.83700
精确质量：320.07500
PSA：60.58000
LogP：3.70750
储存条件：-20°C，密闭，干燥

Encenicline英文别名

：unii-5fi5376a0x
：cs-0933
：evp-6124||evp6124
：evp6124
：EVP-6124

Encenicline重点介绍

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内分泌系统由分泌激素的腺体和检测激素反应的受体组成。 为了响应环境刺激，内分泌系统分泌激素并将其用作化学信使，以协调长时间影响整个身体的生理，发育和生殖变化。 为了在整个生命周期中保持身体的正常功能，内分泌系统利用复杂的反馈机制来微调血液中激素的平衡。

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