贝尔纳卡桑(VX-765)

贝尔纳卡桑(VX-765)名称

中文名：N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基]-L-脯氨酰胺
英文名：N-(4-Amino-3-chlorobenzoyl)-3-methyl-L-valyl-N-[(2R,3S)-2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl]-L-prolinamide
英文别名：更多

贝尔纳卡桑(VX-765)生物活性

描述：Belnacasan(VX-765)是VRT-043198的口服前药,是一种有效,选择性的caspase-1抑制剂,Ki为0.8nM。
相关类别：信号通路>>细胞凋亡>>胱天蛋白酶研究领域>>炎症/免疫
靶点：

Caspase-1

体外研究：Belnacasan抑制人PBMC释放LPS诱导的IL-1β和IL-18,IC50为~0.7μM,并减少炎症性疾病小鼠的炎症反应[1]。VBelnacasan是caspase-1亚家族的有效特异性抑制剂[2]。
体内研究：Belnacasan剂量显着增加50,100和200mg/kg(p<0.05)可使血清IL-1β水平降低多达60％,而25mg/kg则具有较小的效果(约35％抑制),但无统计学意义。值得注意的是,Belnacasan对LPS诱导的IL-1β释放的作用达到100mg/kg的平台期。Belnacasan(25,50和100mg/kg×2)可显着减轻耳水肿。Belnacasan还剂量依赖性地降低耳部活检样本中细胞因子,趋化因子和炎症介质的浓度[2]。Belnacasan剂量为25,50和200mg/kg时,癫痫发作时间显着延迟1.5至2倍(p<0.01),癫痫发作次数减少40％(p<0.01),并且总时间缩短脑电图癫痫发作活动率为30％至50％(p<0.01)[3]。
激酶实验：通过如下跟踪用对硝基苯胺或氨甲基香豆素（AMC）标记的合适底物的水解速率来测定酶抑制：ICE/半胱天冬酶-1，suc-YVAD-对硝基苯胺;caspase-4，Ac-WEHD-AMC;caspase-6，Ac-VEID-AMC;caspase-3，-7，-8和-9，Ac-DEVD-AMC;和颗粒酶B，Ac-IEPD-AMC。将酶和底物在反应缓冲液[10mMTris，pH7.5,0.1％（w/v）CHAPS，1mM二硫苏糖醇和5％（v/v）DMSO]中于37℃温育10分钟。将甘油以8％（v/v）加入缓冲液中，用于胱天蛋白酶-3，-6和-9以及颗粒酶B，以改善酶的稳定性。使用荧光计监测底物水解速率。进行组织蛋白酶B和胰蛋白酶的检测[2]。
细胞实验：总共2×105个细胞/孔（100μL细胞悬浮液）在平底96孔板中一式三份分布。将50μLBelnacasan（40μM，在含有0.2％DMSO的RPMI1640完全培养基中）或载体对照加入适当的孔中。在37℃温育30分钟后，加入50μL在RPMI1640完全培养基中稀释的LPS，终浓度为0.001-10ng/mL。将细胞返回37℃培养箱。加入LPS后4小时，从孔中取出75μL上清液，通过以1500rpm离心5分钟澄清，并在4℃下储存直至测定。将细胞返回37℃培养箱直至加入LPS后24小时，此时除去100μL上清液，通过离心澄清，并储存在4℃。使用ELISA试剂盒测试上清液中的IL-1β，IL-6，IL-18和IL-1α[1]。
动物实验：小鼠[2]通过口服强饲法给予载体（25％CremophorEL水溶液）单剂量的Belnacasan（10,21,43和84mg/kg）。在给药前和在通过眶后窦给药后0.167,0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8和24小时收集血样（约0.25-0.3mL）并处理血浆。高效液相色谱/质谱法用于测定血浆样品中Belnacasan和VRT-043198的浓度。使用WinNonlinPro4.0.1版进行非隔室分析。大鼠[3]使用雄性Sprague-Dawley大鼠（250-280g）。将Belnacasan（25,50,200mg/kg）溶解于20％Cremophor中，并且每天一次腹膜内注射，连续3天。在第4天，大鼠在海马内注射红藻氨酸之前45分钟和10分钟接受Belnacasan。在红藻氨酸之前类似地向载体注射各个对照。
参考文献：

[1].StackJH,etal.IL-convertingenzyme/caspase-1inhibitorVX-765blocksthehypersensitiveresponsetoaninflammatorystimulusinmonocytesfromfamilialcoldautoinflammatorysyndromepatients.JImmunol.2005Aug15;175(4):2630-4.

[2].WannamakerW,etal.(S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylicacid((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide(VX-765),anorallyavailableselectiveinterleukin(IL)-convertingenzyme/caspase-1inhibitor,exhibitspotentanti-inflammatoryactivitiesbyinhibitingthereleaseofIL-1betaandIL-18.JPharmacolExpTher.2007May;321(2):509-16.

[3].RavizzaT,etal.Inactivationofcaspase-1inrodentbrain:anovelanticonvulsivestrategy.Epilepsia.2006Jul;47(7):1160-8.

[4].XuY,etal.NLRP3inflammasomeactivationmediatesestrogendeficiency-induceddepression-andanxiety-likebehaviorandhippocampalinflammationinmice.BrainBehavImmun.2016Aug;56:175-86.

[5].ZhuangJ,etal.TDP-43upregulationmediatedbytheNLRP3inflammasomeinducescognitiveimpairmentin22′,4,4′-tetrabromodiphenylether(BDE-47)-treatedmice.BrainBehavImmun.2017Oct;65:99-110.

贝尔纳卡桑(VX-765)物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：779.0±60.0°Cat760mmHg
分子式：C24H33ClN4O6
分子量：508.995
闪点：424.9±32.9°C
精确质量：508.208862
PSA：147.04000
LogP：0.83
蒸汽压：0.0±2.7mmHgat25°C
折射率：1.589
储存条件：-20℃

贝尔纳卡桑(VX-765)英文别名

：vx765
：Belnacasan
：VX-765
：N-(4-Amino-3-chlorobenzoyl)-3-methylvalyl-N-[(2R,3S)-2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl]-L-prolinamide
：L-Prolinamide,N-(4-amino-3-chlorobenzoyl)-3-methylvalyl-N-[(2R,3S)-2-ethoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl]-

贝尔纳卡桑(VX-765)重点介绍

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

BeiErNaKaSang(VX-765)

貝爾納卡桑(VX-765)