盐酸达沙替尼

盐酸达沙替尼名称

中文名：盐酸达沙替尼
英文名：5-Thiazolecarboxamide,N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-,hydrochloride
英文别名：更多

盐酸达沙替尼生物活性

描述：Dasatinibhydrochloride是一种有效的AblWT/Src双重抑制剂,IC50值分别为0.6nM/0.8nM；同时抑制c-KitWT/c-KitD816V,IC50值分别为79nM/37nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>BCR-ABL信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>SRC研究领域>>癌症
靶点：

IC50:0.6nM/0.8nM(AblWT/Src)[1]IC50:79nM/37nM(c-KitWT/c-KitD816V)[2]

体外研究：达沙替尼在较窄的范围内(IC50≤1.7nM)有效抑制野生型Abl激酶和除T315I外的所有突变体。与伊马替尼相比,达沙替尼(IC50：0.8nM)对Ba/F3细胞中表达野生型Bcr-Abl的细胞的效力高出325倍[1]。
体内研究：在第10天开始每日用达沙替尼(50mg/kg)治疗。使用该方法,在治疗后6天(第16天,P=0.014)观察到BCPAP原位肿瘤生长的显着抑制,其持续至第23天和与载体治疗的小鼠相比,29(P=0.0003)[3]。达沙替尼(50mg/kg)在大鼠中的代谢研究表明,达沙替尼是主要的循环成分,而多种代谢物在给药后4小时对剩余的40-60％的样品放射性有贡献[4]。
激酶实验：使用野生型和突变型谷胱甘肽S-转移酶（GST）-Ab1融合蛋白（c-Abl氨基酸220-498）的激酶测定进行了微小的改变。GST-Abl融合蛋白在使用前从谷胱甘肽-琼脂糖珠中释放出来;ATP的浓度为5μM。在用于激酶自身磷酸化和体外肽底物磷酸化测定之前，立即用LAR酪氨酸磷酸酶处理GST-Abl激酶结构域融合蛋白。在30℃温育1小时后，通过加入钒酸钠（1mM）使LAR磷酸酶失活。使用磷酸酪氨酸特异性抗体4G10常规地进行比较未处理的GST-Abl激酶与去磷酸化的GST-Abl激酶的免疫印迹分析以确认酪氨酸残基和c-Abl抗体CST2862的完全（>95％）去磷酸化以确认GST-Abl的相等加载。激酶。IC50测定的抑制剂浓度范围是0至5,000nM（伊马替尼和AMN107）或0至32nM（达沙替尼）。对于突变体T315I，达沙替尼浓度范围扩展至1,000nM。这些相同的抑制剂浓度用于体外肽底物磷酸化测定。在针对GST-Src激酶和GST-Lyn激酶的这些相同浓度范围内测试三种抑制剂。
细胞实验：将Ba/F3细胞系一式三份接种，并与升高浓度的伊马替尼，AMN107或达沙替尼一起孵育72小时。使用基于甲硫基磺酸盐的活力测定（CellTiter96AqueousOneSolutionReagent）测量增殖。IC50和IC90值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。IC50和IC90测定的抑制剂浓度范围为0至2,000nM（伊马替尼和AMN107）或0至32nM（达沙替尼）。对于IC50>2,000nM的突变体，伊马替尼浓度范围扩展至6,400nM。对于突变体T315I，达沙替尼浓度范围扩展至200nM。
动物实验：小鼠[3]使用雄性无胸腺裸鼠（25克;5周龄）。制备达沙替尼（50mg/kg）用于在pH3.0的80mM柠檬酸钠缓冲液中每日口服强饲（5天/周）。对于原位鼠模型，在第10天基于生物发光活性将小鼠随机化以接受药物或媒介物。在转移性小鼠模型中，小鼠接受达沙替尼或载体，如前所述，在心内注射（预处理）之前2天开始，或在随机化（治疗后）后第11天开始。大鼠[4]达沙替尼以0.5mg/kg口服0.5％甲基纤维素给予雄性Wistar-Han（WH）大鼠。自动化大鼠血液采集装置被编程为以预定间隔收集200μL血液。在每个时间点，将accusampler编程为将20μL血液直接发现两次（两个点）到DBS卡上。将剩余的160μL液体血液收集到含EDTA钠的管中。在以11,000rpm立即离心血液5分钟后获得血浆样品。将血浆样品储存在-80℃直至分析。将DBS样品在室温下干燥至少2小时并储存在干燥器中的塑料袋中直至样品分析。
参考文献：

[1].O’HareT,etal.InvitroactivityofBcr-AblinhibitorsAMN107andBMS-354825againstclinicallyrelevantimatinib-resistantAblkinasedomainmutants.CancerRes.2005Jun1;65(11):4500-5.

[2].ShahNP,etal.Dasatinib(BMS-354825)inhibitsKITD816V,animatinib-resistantactivatingmutationthattriggersneoplasticgrowthinmostpatientswithsystemicmastocytosis.Blood.2006Jul1;108(1):286-91.

[3].ChanCM,etal.TargetedinhibitionofSrckinasewithdasatinibblocksthyroidcancergrowthandmetastasis.ClinCancerRes.2012Jul1;18(13):3580-91.

[4].ShenZ,etal.MetaboliteprofilingofdasatinibdosedtoWistarHanratsusingautomateddriedbloodspotcollection.JPharmBiomedAnal.2012Aug-Sep;67-68:92-7.

盐酸达沙替尼物理化学性质

分子式：C22H27Cl2N7O2S
分子量：524.46600
精确质量：523.13200
PSA：134.75000
LogP：4.26440
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

盐酸达沙替尼安全信息

危害码(欧洲)：N

盐酸达沙替尼英文别名

：5-Thiazolecarboxamide,N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-,monohydrochloride
：Dasatinib(hydrochloride)
：Dasatinibhydrochloride

盐酸达沙替尼重点介绍

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