拉罗替尼
拉罗替尼
常用名：拉罗替尼
CAS号：1223403-58-4
英文名：LOXO-101
中文别名：N/A
拉罗替尼名称
中文名：拉罗替尼
英文名：(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
英文别名：更多
拉罗替尼生物活性
描述：Larotrectinib(LOXO-101)是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂,对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA,B和C)具有纳摩尔级别的50%抑制浓度。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>TrkReceptor研究领域>>癌症
靶点：
TrkA
TrkB
TrkC
体外研究：Larotrectinib(LOXO-101)是一种ATP竞争性口服抑制剂原肌球蛋白相关激酶(TRK)受体激酶家族(TRKA,B和C),对所有三种亚型均具有低纳摩尔50％抑制浓度,1,000-相对于其他激酶折叠或更高的选择性[1][2]。用Larotrectinib(LOXO-101)处理后的增殖测量表明在所有三种细胞系中细胞增殖的剂量依赖性抑制。对于CUTO-3.29,IC50小于100nM,对于KM12和MO-91,IC50小于10nM,这与该药物对TRK激酶家族的已知效力一致[3]。
体内研究：在大鼠和猴子研究中,Larotrectinib(LOXO-101)表现出33-100％的口服生物利用度和60-65％的血浆蛋白结合。它具有低脑渗透性,并且在28天(d)GLP毒理学研究中具有良好的耐受性。单剂量(30mg/kg)的Larotrectinib(LOXO-101)可降低TRKA的酪氨酸磷酸化和肿瘤中下游信号转导(pERK)>80％[1]。注射KM12细胞的无胸腺裸鼠每天口服Larotrectinib(LOXO-101)治疗2周。观察到剂量依赖性肿瘤抑制,证明该选择性化合物抑制体内肿瘤生长的能力[4]。与媒介物处理的小鼠相比,Larotrectinib(LOXO-101)(200mg/kg/天po,持续6周)减少骨髓和脾中的白血病浸润至不可检测的水平。使用Larotrectinib(LOXO-101)治疗的小鼠在停止治疗后4周仍然存活并且无白血病,这是通过Xenogen成像确定的[5]。
动物实验：小鼠[4]在整个研究中使用无胸腺裸鼠。将5×105KM12细胞皮下注射到小鼠的背侧区域。通过用卡尺直接测量监测肿瘤体积，并通过下式计算：长度×（宽度2）/2。在肿瘤建立之后并且当肿瘤大小在150-200mm2之间时，随机选择小鼠以接受稀释剂，60mg/kg/剂量或200mg/kg/剂量的Larotrectinib（LOXO-101）。Larotrectinib（LOXO-101）通过口服强饲法每天给药一次，持续14天。最后一次给药后，在治疗后3,6和24小时收集组织和血液[4]。
参考文献：
[1].KarynBouhana,etal.LOXO-101,apanTRKinhibitor,ForTheTreatmentOfTRK-drivenCancers.
[2].NagasubramanianR,etal.InfantileFibrosarcomaWithNTRK3-ETV6FusionSuccessfullyTreatedWiththeTropomyosin-RelatedKinaseInhibitorLOXO-101.PediatrBloodCancer.2016Aug;63(8):1468-70.
[3].DoebeleRC,etal.AnOncogenicNTRKFusioninaPatientwithSoft-TissueSarcomawithResponsetotheTropomyosin-RelatedKinaseInhibitorLOXO-101.CancerDiscov.2015Oct;5(10):1049-57.
[4].DoebeleRC,etal.AnOncogenicNTRKFusioninaPatientwithSoft-TissueSarcomawithResponsetotheTropomyosin-RelatedKinaseInhibitorLOXO-101.CancerDiscov.2015Oct;5(10):1049-57.
[5].KathrynG,etal.GeneticModelingandTherapeuticTargetingofETV6-NTRK3withLoxo-101inAcuteLymphoblasticLeukemia.Blood2016128:278.
拉罗替尼物理化学性质
密度：1.6±0.1g/cm3
分子式：C21H22F2N6O2
分子量：428.435
精确质量：428.177216
LogP：1.48
外观性状：黄色固体
折射率：1.725
储存条件：-20℃
拉罗替尼英文别名
：LOXO-101
：Larotrectinib
：UNII:PF9462I9HX
：(3S)-N-{5-[(2R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1-pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}-3-hydroxy-1-pyrrolidinecarboxamide
：MFCD28902192
：1-Pyrrolidinecarboxamide,N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1-pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxy-,(3S)-
拉罗替尼重点介绍
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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。
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拉羅替尼
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
