卡利拉嗪
卡利拉嗪
常用名:卡利拉嗪
CAS号:839712-12-8
英文名:Cariprazine
中文别名:N/A
卡利拉嗪名称
中文名:卡利拉嗪
英文名:3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea
英文别名:更多
卡利拉嗪生物活性
描述:Cariprazine是一种新型抗精神病候选药物,结合D3,D2和5-HT1A的Ki为0.085nM,0.49nM,2.6nM。
相关类别:信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>5-HT受体信号通路>>神经信号通路>>5-HT受体信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>多巴胺受体信号通路>>神经信号通路>>多巴胺受体研究领域>>神经疾病
靶点:
Ki:0.49nM(D2receptor),0.085nM(D3receptor),2.6nM(5-HT1Areceptor)[1]
体外研究:Cariprazine以高效力(pEC508.5)刺激肌醇磷酸(IP)形成,效力相对较低(Emax30%)[2]。Cariprazine,一种新型候选抗精神病药物,对人类D3与人D2L和人D2S受体的亲和力分别高出约10倍(分别为pKi10.07,9.16和9.31)。卡立嗪对人血清素(5-HT)2B型受体(pKi9.24)具有高亲和力,具有纯拮抗作用。卡利嗪对人和大鼠海马5-HT1A受体具有较低的亲和力(分别为pKi8.59和8.34),并且表现出低的内在功效。Cariprazine对人5-HT2A受体(pKi7.73)表现出低亲和力。对组胺H1和5-HT2C受体的中度或低亲和力(分别为pKi7.63和6.87)表明,与这些受体相关的不良反应倾向降低了卡立嗪[2]。在抑制异丙肾上腺素诱导的HEK-293细胞cAMP产生中,卡立嗪比阿立哌唑(EC50=9.2nM)强6倍(EC50=1.4nM)[4]。
体内研究:与基线PET测量相比,施用哌嗪(30μg/kg)将两种放射性配体的纹状体摄取降低至非特异性结合水平。卡立嗪对小脑的时间-活动曲线的影响可忽略不计。在剂量为5.0和30μg/kg时,对于拮抗剂[11C]raclopride和激动剂放射性配体[11C]MNPA,卡立哌嗪引起剂量依赖性多巴胺D2/D3受体占据约45%和约80%。使用瞬时平衡和MRTM2方法计算的多巴胺D2/D3受体的受体占有率在最低剂量(1.0μg/kg)下为5%至最高剂量(300μg/kg)下的94%[1]。研究5种剂量的卡利拉嗪(0.005至0.15mg/kg)对野生型小鼠的EPM行为的影响。虽然较低剂量的卡利拉嗪(0.005至0.02毫克/千克)不会改变开放臂的时间,但两个较高剂量(0.08和0.15毫克/千克)会导致该措施的显着下降(ANOVA,(F(5),52)=4.20;p=0.0032))。此外,两个较高剂量的卡立哌嗪也导致手臂入口总数显着减少(F(5,52)=7.21;p=0.0001))但这种手臂入口总数的减少主要归因于通过显着减少闭臂数(F(5,52)=11.75;p=0.0001))。两种最高剂量的卡利拉嗪(0.08和0.15mg/kg)对运动活动有显着影响,但剂量范围为0.005至0.02mg/kg不影响EPM试验中的焦虑样行为或运动活动[3]。急性ip给药所有剂量的Cariprazine后,观察到哇巴因诱导的机能亢进显着(P<0.01)减少(平均值±SEM:0.06mg/kg,64.2±3.88;0.25mg/kg,72.7±11.67;0.5mg/与单独的哇巴因注射液(114.6±14.33)相比,kg,40.6±5.32;1mg/kg,19.5±8.78)和锂(40.4±12.78)。最高的卡利拉嗪剂量产生显着的镇静作用(对于卡利普拉嗪1.0mg/kgaCSF对生理盐水aCSF的抑制率为72%;P<0.05)[4]。
激酶实验:这些测定在50mMTris(pH7.4),100mMNaCl,7mMMgCl2,1mMEDTA和1mMDTT中进行。分析管(终体积250μL)含有50μM(纹状体和海马)或1μM(D2和D3细胞膜)GDP,待检测的配体和膜悬浮液(250μg组织/管用于纹状体和海马体,20μL)用于hD2和hD3膜的μg蛋白质/管)。将样品在30℃下预孵育10分钟。加入50μM[35S]GTPγS后,将膜在30℃下再温育60分钟。在10μMGTPγS存在下测定非特异性结合;仅在缓冲液存在下测定基础结合。通过使用收获器通过UniFilterGF/B快速过滤终止测定,并且用1mL冰冷的缓冲液将膜洗涤四次。在干燥(40℃,1小时)后,将40μLMicroscint加入到过滤器中,并通过TopCountNXT计数器[2]确定结合的放射性。
细胞实验:将细胞接种在24孔组织培养板上的500μL培养基中。加入50微升含有0.55μCi肌-[3H]肌醇的培养基(终浓度1μCi/mL)并孵育18-20小时。然后用含有140mMNaCl,5mMKCl,2mMCaCl2,5mMHEPES,5mMNa-HEPES,20mM葡萄糖和10mMLiCl(pH7.4)的缓冲液洗涤细胞三次。然后将细胞在仅含有测试化合物(激动剂测试)或与1000nM(±)-Quinpirole(拮抗剂测试)一起的培养基中再孵育60分钟(37℃)。然后吸出培养基,通过加入400μL0.1MHCl/2mMCaCl2裂解细胞,并将上清液在-72℃冷冻。解冻并以1000g离心10分钟后,将200μL每种上清液上样到250μLAG1-X8(甲酸盐形式)阴离子交换柱上。弃去流出物,并将柱在1.5mL蒸馏水中洗涤两次。将IP用2.5mL1M甲酸铵/0.1M甲酸直接洗脱到闪烁瓶中,加入10mLOptiphaseHiSafe3,并在TriCarb4900闪烁计数器中测定放射性[2]。
动物实验:小鼠[3]在野生型C57Bl/6J小鼠上进行实验。在认知功能的测试中,必须使用对情绪行为没有影响且不损害运动活动的药物浓度。首次测试的卡吡嗪(剂量范围为0.005至0.15mg/kg)是否影响EPM中小鼠的行为,这是一种焦虑相关行为的测试,其也严重依赖于正常的运动活动。将动物暴露于为小鼠设计的EPM装置(腿高:45cm,臂长:35cm,泳道宽度:5cm,壁高:15cm)。在下午1点到4点之间进行测试(低于100勒克斯照明)。将小鼠置于迷宫的中心,并将它们的时间花在张开的臂上,记录5分钟测试期间的闭合和开放臂入口的数量。张开双臂花费的时间和张开臂的数量的测量可以作为焦虑行为的衡量标准。闭合臂入口的数量用作运动活动的量度。大鼠[4]使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(150-300g)。将卡利拉嗪溶于0.9%盐水中,并在icv注射哇巴因前1小时通过腹膜内(ip)注射以0.06,0.25,0.5和1.0mg/kg施用,之后每天注射7天。在icv注射后立即评估开放野外活动,并在7天后再次评估(在最后一次ip注射卡利拉嗪后10-14小时注意到活性)。
参考文献:
[1].SenecaN,etal.OccupancyofdopamineD2andD3andserotonin5-HT1Areceptorsbythenovelantipsychoticdrugcandidate,cariprazine(RGH-188),inmonkeybrainmeasuredusingpositronemissiontomography.Psychopharmacology(Berl).2011Dec;218(3):579-8
[2].KissB,etal.Cariprazine(RGH-188),adopamineD(3)receptor-preferring,D(3)/D(2)dopaminereceptorantagonist-partialagonistantipsychoticcandidate:invitroandneurochemicalprofile.JPharmacolExpTher.2010Apr;333(1):328-40.
[3].ZimniskyR,etal.Cariprazine,adopamineD(3)-receptor-preferringpartialagonist,blocksphencyclidine-inducedimpairmentsofworkingmemory,attentionset-shifting,andrecognitionmemoryinthemouse.Psychopharmacology(Berl).2013Mar;226(1):91-100
[4].GaoY,etal.CariprazineexertsantimanicpropertiesandinterfereswithdopamineD2receptorβ-arrestininteractions.PharmacolResPerspect.2015Feb;3(1):e00073.
卡利拉嗪物理化学性质
密度:1.2±0.1g/cm3
沸点:600.1±55.0°Cat760mmHg
分子式:C21H32Cl2N4O
分子量:427.411
闪点:316.7±31.5°C
精确质量:426.195313
PSA:42.31000
LogP:5.18
蒸汽压:0.0±1.7mmHgat25°C
折射率:1.595
储存条件:-20°C
卡利拉嗪合成线路
:
transN-(4-{2-[…
1231947-89-9
二甲胺
124-40-3
~95%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:WO2011/73705A1,;Page/Pagecolumn10;
:
反式-2-[4-(boc-氨基…
946598-34-1
~%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:JournalofMedicinalChemistry,,vol.56,#22p.9199-9221
:
反式-4-(BOC-氨基)环己烷乙醛
215790-29-7
~%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:JournalofMedicinalChemistry,,vol.56,#22p.9199-9221
:
2-(反式-4-氨基环己基)乙酸
2952-00-3
~%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:JournalofMedicinalChemistry,,vol.56,#22p.9199-9221
:
对硝基苯乙酸
104-03-0
~%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:JournalofMedicinalChemistry,,vol.56,#22p.9199-9221
:
2-(反式-4-氨基环己基)乙酸乙酯
76308-28-6
~%
卡利拉嗪
839712-12-8
:文献:JournalofMedicinalChemistry,,vol.56,#22p.9199-9221
卡利拉嗪英文别名
:trans4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine
:trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine
:Cariprazine
:UNII-F6RJL8B278
:Vraylar
:RGH188
:N'-(trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl}cyclohexyl)-N,N-dimethylurea
:3-(trans-4-(2-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl)cyclohexyl)-1,1-dimethylurea
:Cariprazine(USAN/INN)
:Urea,N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-N,N-dimethyl-
:3-(trans-4-{2-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]ethyl}cyclohexyl)-1,1-dimethylurea
:trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-cyclohexyl}-3,3-dimethyl-urea
:UNII:F6RJL8B278
卡利拉嗪重点介绍
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心血管疾病(CVD)是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病,脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用,缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素,可以预防大部分心血管疾病。
KaLiLaQin
卡利拉嗪
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室: