PND-1186

PND-1186名称

中文名：PND-1186
英文名：2-{[2-{[2-Methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino}-N-methylbenzamidehydrochloride(1:1)
英文别名：更多

PND-1186生物活性

描述：PND-1186是有效可逆的FAK抑制剂,细胞试验中的IC50为1.5nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FAK研究领域>>癌症
靶点：

IC50:1.5nM(FAK)[1]

体外研究：在体外激酶测定中使用重组FAK激酶结构域作为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白,PND-1186抑制FAK活性,IC50为1.5nM。通过对FAKTyr-397的抗磷酸特异性免疫印迹测定,PND-1186在乳腺癌细胞中具有~100nM的IC50。而1.0μMPND-1186(比IC50高5倍)对细胞增殖的影响有限,在非贴壁条件下或在软琼脂中作为球状体或集落生长时,0.1μMPND-1186阻断FAK和p130Cas酪氨酸磷酸化,促进caspase-3激活,并引发细胞凋亡。PND-1186抑制4T1乳腺癌皮下肿瘤生长与肿瘤细胞凋亡和caspase3活化升高相关[1]。
体内研究：100mg/kgPND-1186治疗显着降低最终4T1肿瘤重量2倍(n=8,p0.05)。与载体处理的对照相比,30和100mg/kg施用PND-1186显着增加肿瘤TUNEL染色。由于在PND-1186处理的小鼠的肿瘤中也发现了升高的裂解的半胱天冬酶-3染色[1]。PND-1186显示多指数衰减,静脉内注射后终末半衰期(t1/2)为1.72小时。ip和po给药后,PND-1186迅速被吸收,终末半衰期(t1/2)为2.15至2.65小时,生物利用度(％F)为14.8至42.2％。PND-1186在腹膜内与口服给药后的生物利用度更高[2]。
细胞实验：对于细胞生长分析，将贴壁或悬浮的细胞用PND-1186处理指定的时间，通过有限的胰蛋白酶处理作为单细胞悬浮液收集，用70％乙醇固定，通过离心收集并用PBS洗涤。将细胞沉淀重悬于300μL含有碘化丙啶（PI）（10μg/mL），不含DNA酶的RNA酶（100μg/mL）的PBS中，然后在37℃下搅拌孵育1小时。通过流式细胞术分析样品，并通过ModFitLT3.2软件进行细胞周期分析。通过PI染色检测作为细胞凋亡的量度的二倍体DNA含量。对于细胞凋亡分析，用PND-1186处理贴壁或悬浮的细胞并如上收集，染色藻红蛋白（PE）-缀合的膜联蛋白V结合和7-氨基-放线菌素（7-AAD）反应性，并在1小时内通过流式细胞术。象限门基于细胞自发荧光（阴性）星形孢菌素处理（阳性）对照定位。计算细胞凋亡为膜联蛋白V阳性细胞的百分比。在软琼脂测定中，通过目视检查至少200个细胞来定量细胞凋亡，并且定义为膜起泡或细胞收缩的外观。通过免疫印迹法在蛋白质裂解物中出现裂解的半胱天冬酶-3抗体反应性也可检测到细胞凋亡[1]。
动物实验：小鼠[1]使用六至八周大的雌性C57BL6和BALB/c小鼠。对于皮下肿瘤生长，将100μLPBS中的1×106mCherry标记的4T1细胞注射到Balb/C小鼠的后胁腹中。8天后，将具有等体积肿瘤的小鼠（使用游标卡尺测量并通过长度×宽度2/2确定）分组（每组n=8）并且将PND-1186溶解在PBS中的聚乙二醇400（PEG400）中（1：1）每12小时以30mg/kg或100mg/kg皮下注射（100μL）颈部区域。对照动物接受PEG400：PBS注射，并在第13天，使用OlympusOV100活体荧光分子成像系统原位成像肿瘤，切除肿瘤并称重，一半在OCT中冷冻，一半溶解在蛋白质裂解缓冲液中用于FAK磷酸化分析。
参考文献：

[1].TanjoniI,etal.PND-1186FAKinhibitorselectivelypromotestumorcellapoptosisinthree-dimensionalenvironments.CancerBiolTher.2010May15;9(10):764-77.

[2].WalshC,etal.OraldeliveryofPND-1186FAKinhibitordecreasestumorgrowthandspontaneousbreasttolungmetastasisinpre-clinicalmodels.CancerBiolTher.2010May15;9(10):778-90.

PND-1186物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：654.0±55.0°Cat760mmHg
分子式：C25H26F3N5O3
分子量：501.50
闪点：349.3±31.5°C
PSA：91.24000
LogP：5.64
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.609
储存条件：-20°C

PND-1186英文别名

：Ethanol,2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-,4-methylbenzenesulfonate
：Benzamide,2-[[2-[[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino]-N-methyl-
：triethyleneglycolmonoethyletherp-tosylate
：PND-1186
：monotosyloxytriethyleneglycolmonoethylether
：triethyleneglycolmonoethyletherp-toluenesulfonate
：2-{[2-{[2-Methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino}-N-methylbenzamide
：N-methyl-2-{[2-{[2-(methyloxy)-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-4-pyridinyl]amino}benzamide
：triethyleneglycolmonoethylethertosylate
：2-(2-(2-methoxy-4-morpholinophenylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-N-methylbenzamide
：2-(2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy)ethyl4-methylbenzenesulfonate
：3,6,9-trioxaundecyl(4-methylbenzene)sulfonate
：PND1186
：VS-4718

PND-1186重点介绍

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

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