4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐

名称

中文名：4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐
英文名：CCT128930hydrochloride

生物活性

描述：CCT128930盐酸盐是一种强效且选择性的AKT抑制剂(IC50=6nM)。通过靶向AKT的Met282(PKA-AKT嵌合体的Met173),CCT128930盐酸盐比密切相关的PKA激酶(IC50=168nM)具有28倍的选择性,以及比p70S6K(IC50=120nM)具有20倍的选择性。CCT128930盐酸盐诱导细胞周期停滞、DNA损伤和自噬。抗肿瘤活性[1][2]。
相关类别：信号通路>>细胞凋亡>>细胞凋亡研究领域>>癌症信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>AKT
靶点：

Akt2:6nM(IC50)

PKA:168nM(IC50)

p70S6K:120nM(IC50)

Autophagy

Apoptosis

体外研究：CCT128930盐酸盐对生长抑制的GI50值,对于U87MG人胶质母细胞瘤细胞为6.3μM,对于LNCaP人前列腺癌细胞为0.35μM,对于PC3人前列腺癌细胞为1.9μM,所有这些都是PTEN缺陷的人肿瘤细胞系[1]。CCT128930(0.1-60μM；1小时；U87MG人类胶质母细胞瘤细胞)盐酸盐显示丝氨酸473初始诱导AKT磷酸化达20μM,随后在较高浓度下磷酸化降低[1]。CCT128930盐酸盐抑制AKT的直接底物(Ser9GSK3β、pThr246PRAS40和pT24FOXO1/p32FOXO3a)在≥5μM,下游靶点pSer235/236S6RP≥10μM,各总蛋白和GAPDH的水平通常恒定[1]。CCT128930(18.9μM；U87MG人胶质母细胞瘤细胞)盐酸盐在30分钟后引起pSer473AKT磷酸化增加,持续48小时。总AKT蛋白信号在治疗8小时至48小时内逐渐降低[1]。CCT128930(PTEN-nullU87MG人类胶质母细胞瘤细胞；24小时内)盐酸盐导致治疗24小时后G0/G1期细胞从43.6%增加到64.8%[1]。CCT128930(0-10μM；24小时)盐酸盐增加但不抑制HepG2和A549细胞中Akt的磷酸化。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐通过下调cyclinD1和Cdc25A,上调p21、p27和p53,诱导细胞周期阻滞在G1期,从而抑制细胞增殖。CCT128930(20μM)盐酸盐通过激活半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-9和PARP触发细胞凋亡。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐增加HepG2细胞中ERK和JNK的磷酸化。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐激活HepG2细胞的DNA损伤反应,其特征是H2AX、ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、Chk1和Chk2的磷酸化[2]。
体内研究：CCT128930(25或40mg/kg；每天一次或每天两次,持续5天)盐酸盐在U87MG和BT474人乳腺癌异种移植物中显示抗肿瘤活性[1]。CCT128930(25mg/kg)在CrTacNCr-Fox1nu小鼠体内的药代动力学参数总结[1]组织途径T1/2(h)Tmax(h)Cmax(μM)Vss(L)Cl(L/h)AUC0-∞(µMh)生物利用度(%)血浆i.v.0.950.0836.360.250.3254.62100血浆i.p.2.330.51.28N/A0.3721.3328.8肿瘤i.p.3.8918.02N/A0.06*25.8N/A血浆p.o.0.570.50.432N/A0.3170.3928.5*表观清除率。动物模型：6-8周龄雌性CRTACNR-Fox1nu小鼠[1]剂量：25mg/kg(U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物)或40mg/kg(BT474人乳腺癌异种移植物)给药：每天一次,连续5天(U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物)；i、p.每天两次,连续5天(BT474人乳腺癌异种移植物)结果：第12天治疗：对照(T/C)比率为48%。在U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物中,没有与此方案相关的体重减轻。具有显著的抗肿瘤作用,在第22天完全停止生长,T/C比率为29%。该方案与最小的体重减轻相关,BT474人乳腺癌异种移植物治疗第15天的最低点仅为初始体重的94.8%。
参考文献：

[1].YapTAetal.Preclinicalpharmacology,antitumoractivity,anddevelopmentofpharmacodynamicmarkersforthenovel,potentAKTinhibitorCCT128930.MolCancerTher.2011Feb;10(2):360-71.

[2].WangFZ,etal.CCT128930inducescellcyclearrest,DNAdamage,andautophagyindependentofAktinhibition.Biochimie.2014;103:118-125.

物理化学性质

分子式：C18H21Cl2N5
分子量：378.30
储存条件：2-8°C

4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐重点介绍

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免疫系统疾病引起的疾病分为两大类：免疫缺陷和自身免疫。 免疫疗法也经常用于免疫抑制（例如HIV患者）和患有其他免疫缺陷或自身免疫疾病的人。

4-(4-LvBianJi)-1-(7H-BiGeBing[2,3-d]MiDing-4-Ji)PaiDing-4-AnYanSuanYan

4-(4-氯芐基)-1-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽