TAK-632

TAK-632名称

中文名：N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
英文名：N-[7-cyano-6-[4-fluoro-3-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
英文别名：更多

TAK-632生物活性

描述：TAK-632是一种有效的pan-RAF抑制剂,作用于CRAF,BRAFV600E和BRAFWT,IC50分别为1.4,2.4和8.3nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>极光激酶信号通路>>表观遗传学>>极光激酶研究领域>>癌症
靶点：

c-Raf:1.4nM(IC50)

Braf:8.3nM(IC50)

AuroraB:66nM(IC50)

PDGFRβ:120nM(IC50)

PDGFRα:610nM(IC50)

FGFR3:280nM(IC50)

TIE2:740nM(IC50)

IKKβ:3700nM(IC50)

CDK1:790nM(IC50)

CDK2:580nM(IC50)

p38α:600nM(IC50)

GSK3β:500nM(IC50)

MEK1:3700nM(IC50)

体外研究：TAK-632抑制PDGFRβ,FGFR3,GSK3β,CDK2,P38α,PDGFRα,TIE2和CDK1,IC50值范围为120-790nM。CHK1,IKKβ和MEK1在1400-1700nM的IC50范围内被抑制。在1小时的预培养时间内,TAK-632以ATP竞争方式抑制BRAF和CRAF(在低ATP浓度下BRAFIC50：15nM;CRAF：8.1nM)。在高ATP浓度下,TAK-632对BRAF和CRAF的相应生化活性降低至58nM和62nM的IC50值.TAK-632在HMVII细胞中显示出对pMEK和pERK的强抑制,IC50值为49nM和50nM,分别[1]。TAK-632在A375和SK-MEL-2细胞中均显示出强烈的抗增殖作用(A375细胞中GI50为40-190nM,SK-MEL-2细胞中GI50为190-250nM)[2]。
体内研究：TAK-632在pH6.8磷酸盐缓冲液中显示出显着改善的溶解度(740μg/mL),并且在大鼠中表现出显着的口服吸收(剂量为25mg/kg,AUC,32.47μg/mL;F,51.7％)。在狗PK研究中,10mg/kg给予TAK-632也显示出优异的口服生物利用度(F：108％)。口服单次给予TAK-632在给药后8小时抑制肿瘤中的pERK,剂量范围为1.9-24.1mg/kg。特别地,用TAK-632给药9.7-24.1mg/kg强烈抑制pERK水平至对照的11％。在3.9-24.1mg/kg的剂量范围内,TAK-632表现出剂量依赖性抗肿瘤功效而没有严重的体重减轻。在9.7mg/kg和24.1mg/kg时观察到显着的肿瘤消退(分别为T/C=-2.1％和-12.1％)[1]。TAK-632在60mg/kg每日一次口服(T/C=37％,P<0.001)或120mg/kg每日一次(T/C=29％,P<0.001)时表现出有效的抗肿瘤功效。使用SK-MEL-2异种移植模型在NRAS突变黑素瘤中没有严重毒性的21天[2]。
激酶实验：免疫沉淀的BRAF或CRAF与重组无活性MEK（K97R）在含有ATP/Mg2+的激酶反应缓冲液中于30℃温育30分钟。RAS/RAF野生型（A431，CsFb和HeLa），KRAS突变体（A549，HCT-116和MIAPaCa-2）和NRAS突变黑素瘤（GAK，HMV-II和SK-MEL-2））将细胞用指定浓度的TAK-632（0,0.32,1.6,8,40,200,1000和5000nM）处理2小时。通过蛋白质印迹分析[2]分析细胞裂解物。
细胞实验：使用SulforhodamineB测定法或通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法评估细胞活力（3次重复）。使用PCP软件计算产生50％生长抑制（GI50）的TAK-632的浓度。使用CalcuSyn软件计算组合指数（CI）。为了研究TAK-632的抗增殖活性，我们在携带突变的BRAF，NRAS或KRAS的各种细胞系中进行增殖测定。将HMV-II，SK-MEL-2或A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值。将稳定表达NRASQ61K或ΔN-BRAF的A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值[2]。
动物实验：小鼠[2]使用异种移植物植入的裸鼠。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次用载体或TAK-632处理指定浓度（每个处理组10只小鼠）连续21天。第0天表示治疗开始。肿瘤每周测量两次。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次（QD）用载体，60mg/kg（60mpk）的TAK-632或120mg/kg（120mpk）的TAK-632处理3天。在最终处理后的指定时间点获得肿瘤异种移植物，并通过Western印迹分析进行分析。具有分界线的单个印迹由单个电泳凝胶组合。条形图代表磷酸化ERK的光密度分析，归一化为载体处理的对照（平均值±SD）。
参考文献：

[1].OkaniwaM,etal.Discoveryofaselectivekinaseinhibitor(TAK-632)targetingpan-RAFinhibition:design,synthesis,andbiologicalevaluationofC-7-substituted1,3-benzothiazolederivatives.JMedChem.2013Aug22;56(16):6478-94.

[2].NakamuraA,etal.Antitumoractivityoftheselectivepan-RAFinhibitorTAK-632inBRAFinhibitor-resistantmelanoma.CancerRes.2013Oct11.

TAK-632物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
分子式：C27H18F4N4O3S
分子量：554.515
精确质量：554.103577
PSA：139.33000
LogP：5.30
外观性状：lightyellowsolid
折射率：1.660
储存条件：-20℃

TAK-632英文别名

：N-{7-Cyano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}amino)phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
：Benzeneacetamide,N-[5-[[7-cyano-2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-6-benzothiazolyl]oxy]-2-fluorophenyl]-3-(trifluoromethyl)-
：1SU
：TAK-632
：N-(7-cyano-6-(4-fluoro-3-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamido)phenoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
：S7291
：TAK632

TAK-632重点介绍

【TAK-632】凯途网TAK-632CAS号：1228591-30-7，TAK-632MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询TAK-632。

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