Bitopertin R对映体
Bitopertin R对映体
常用名：Bitopertin R对映体
CAS号：845614-12-2
英文名：Bitopertin (R enantiomer)
中文别名：N/A
BitopertinR对映体名称
中文名：BitopertinR对映体
英文名：Methanone,[4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl][5-(methylsulfonyl)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy]phenyl]
英文别名：更多
BitopertinR对映体生物活性
描述：RG1678(Bitopertin)R型对映体是非竞争性甘氨酸重吸收(GlyT1)抑制剂。
相关类别：信号通路>>跨膜转运>>GLYT信号通路>>神经信号通路>>GLYT研究领域>>神经疾病
靶点：
IC50:25nM(GlyT1)[1]
体外研究：Bitopertin(RG1678)竞争性地阻断来自中国仓鼠卵巢细胞的膜中人GlyT1b的[3H]ORG24598结合位点。Bitopertin有效抑制稳定表达hGlyT1b和mGlyT1b的细胞中的[3H]甘氨酸摄取,IC50值分别为25±2nM和22±5nM(n=6)。相反,Bitopertin对高达30μM浓度的hGlyT2介导的甘氨酸摄取没有影响。Bitopertin对重组hGlyT1b转运蛋白具有高亲和力。在平衡条件下(室温下1小时),Bitopertin取代[3H]ORG24598结合,Ki为8.1nM。在海马CA1锥体细胞中,Bitopertin在100nM时增强NMDA依赖性长时程增强,但在300nM时不增强[1]。另外的分析显示Bitopertin(RG1678)具有优异的针对GlyT2同种型(IC50>30μM)的选择性特征,并且针对包括跨膜和可溶性受体,酶,离子通道和单胺转运蛋白在内的86个靶标组(在41％时抑制<41％)对所有目标测量10μM)[2]。
体内研究：Bitopertin(RG1678)剂量依赖性地增加大鼠中通过微透析测量的脑脊髓液和纹状体甘氨酸水平。另外,Bitopertin减弱由精神兴奋剂D-苯异丙胺或NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-687,414在小鼠中诱导的过度运动。Bitopertin还可以防止长期用苯环利定(一种NMDA受体开放通道阻滞剂)治疗的大鼠对D-苯异丙胺攻击的过度反应。施用载体对纹状体甘氨酸的细胞外水平没有影响,其在整个实验中保持恒定。相反,口服Bitopertin(1-30mg/kg)产生细胞外甘氨酸水平的剂量依赖性增加。Bitopertin30mg/kg产生的甘氨酸水平比治疗前水平高2.5倍。在药物施用后3小时,与载体处理的动物相比,在用Bitopertin(1-10mg/kg)处理的大鼠的CSF中观察到类似的甘氨酸浓度的剂量依赖性增加。有趣的是,Bitopertin给药后3小时CSF甘氨酸水平增加与微渗透实验在同一时间点的增加非常相似[1]。大鼠和猴子的体内药代动力学研究表明,Bitopertin(RG1678)在两个物种中都具有低血浆清除率,中等分布容量,良好的口服生物利用度(大鼠为78％,猴子为56％),且有利终末半衰期(大鼠5.8小时,猴子6.4小时)。血浆蛋白结合在两种临床前物种(97％)和人体(98％)中很高。Bitopertin在大鼠(脑/血浆=0.7)中的CNS渗透性优于小鼠(脑/血浆=0.5)[2]。
激酶实验：进行[3H]ORG24598与hGlyT1和大鼠脑膜的结合和解离动力学分析。[3H]ORG24598结合实验使用来自表达hGlyT1b的CHO细胞的膜以及来自小鼠，大鼠，猴和狗脑胶的膜进行。通过将[3H]ORG24598添加至大鼠，小鼠，猴和狗前脑膜（40μg/孔）和细胞膜（10μg/孔），总体积为500μL，在室温下3小时来确定饱和等温线。饱和结合实验通过基于Excel的曲线拟合程序进行分析，该程序使用源自双分子反应方程和质量作用定律的Michaelis-Menten方程：B=（Bmax*[F]）/（Kd+[F]），其中B是平衡时结合的配体量，Bmax是结合位点的最大数量，[F]是游离配体的浓度，Kd是配体解离常数。对于抑制实验，将膜与3nM[3H]ORG24598和10种浓度的Bitopertin在室温下孵育1小时。在浓度增加的[3H]ORG24598（1-300nM）存在下进行Schild分析。如上所述导出IC50值。Ki值根据下式计算：Ki=IC50/（1+[L]/Kd）[1]。
动物实验：小鼠[1]用Bitopertin（0.3,3,1和10mg/kg口服）或载体（po）处理雄性NMRI小鼠（20-30g）。1分钟后，给予L-687,414（50mg/kgsc）或载体。在活动室中适应15分钟后，记录水平活动60分钟。还研究了Bitopertin对L-678,414诱导的机能亢进的影响的时间过程;在施用Bitopertin后2.5,4.5和24小时评估运动活性（L-678,414总是在活动程序前15分钟给予）。此外，研究了亚慢性Bitopertin的作用。小鼠连续4天接受载体或Bitopertin（1mg/kg口服）并且在第5天评估L-678,414诱导的活动过度。大鼠[1]Wistar大鼠接受14天的PCPHCl治疗（5mg/kg）或载体（NaCl0.9％，5mL/kgip）。最后一次注射后24小时，使大鼠（每组6-18只）单独适应试验盒30分钟。然后大鼠接受Bitopertin（1,3,10mg/kg口服）或载体（Polysorbate80，HEC，Methyl-+PropylparabenpH6.0;5mL/kgpo），1小时后接受1mg/kgD-苯丙胺或载体ip在给予Bitopertin后直接记录水平活性，直至给予苯丙胺后120分钟。通过ANOVA分析数据，补充Fischer的最小差异事后检验。
参考文献：
[1].AlberatiD,etal.GlycinereuptakeinhibitorRG1678:Apharmacologiccharacterizationofaninvestigationalagentforthetreatmentofschizophrenia.Neuropharmacology.2012Feb;62(2):1152-61.
[2].PinardE,etal.SelectiveGlyT1Inhibitors:Discoveryof[4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone(RG1678),aPromisingNovelMedicineToTreatSchizophrenia.JMe
[3].Alberati,Daniela;Moreau,Jean-Luc;Lengyel,Judithetal.GlycinereuptakeinhibitorRG1678:Apharmacologiccharacterizationofaninvestigationalagentforthetreatmentofschizophrenia.Neuropharmacology(2012),62(2),1152-1161.
[4].HofmannC,BankenL,HahnMetal.EvaluationoftheEffectsofBitopertin(RG1678)onCardiacRepolarization:AThoroughCorrectedQTStudyinHealthyMaleVolunteers.ClinTher.2012Oct;34(10):2061-71.
[5].Martin-FacklamM,PizzagalliF,ZhouYetal.GlycineTransporterType1OccupancybyBitopertin:aPositronEmissionTomographyStudyinHealthyVolunteers.Neuropsychopharmacology.2012Nov7.doi:10.1038/npp.2012.212.[Epubaheadofprint]
BitopertinR对映体物理化学性质
分子式：C21H20F7N3O4S
分子量：543.45500
精确质量：543.10600
PSA：88.19000
LogP：5.01870
储存条件：2-8℃
BitopertinR对映体英文别名
：Piperazine,1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-4-[5-(methylsulfonyl)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy]benzoyl]-
：[4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-Methylsulfonyl-2-[((R)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl)oxy]phenyl]methanone
：Bitopertin(Renantiomer)
Bitopertin R对映体重点介绍
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抗感染药是可以杀死传染因子或抑制其传播的药物。抗感染药包括抗生素和抗菌药，抗真菌药，抗病毒药和抗原虫药。
BitopertinRDuiYingTi
Bitopertin R對映體
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
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