SCH 546738

SCH546738名称

中文名：3-氨基-6-氯-5-[(3S)-4-[1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基]-3-乙基-1-哌嗪基]-2-哌嗪甲酰胺
英文名：3-amino-6-chloro-5-[(3S)-4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-ethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide
英文别名：更多

SCH546738生物活性

描述：SCH546738是一种有效的非竞争性CXCR3拮抗剂,结合到人CXCR3受体的亲和常数(Ki)为0.4nM。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>CXCR信号通路>>免疫及炎症>>CXCR研究领域>>炎症/免疫
靶点：

HumanCXCR3:0.4nM(Ki)

体外研究：SCH546738与人CXCR3受体结合的亲和力通过使用35S放射性标记的SCH535390(CXCR3化合物系列的磺酰胺类似物,Kd为0.6nM)作为竞争性示踪剂的竞争结合分析来确定。此外,SCH546738以非竞争性方式取代来自人CXCR3的放射性标记的CXCL10和CXCL11,IC50范围为0.8至2.2nM。SCH546738有效且特异性地抑制人活化T细胞中CXCR3介导的趋化性,IC90约10nM。SCH546738对人CXCL10和CXCL11与人CXCR3结合的竞争在受体的Kd(50-100pM)附近的各种浓度的[125I]hCXCL10和[125I]hCXCL11下测定。SCH546738的IC50是恒定的(~1或2nM),并且分别与[125I]hCXCL10(25-500pM)或[125I]hCXCL11(12.5-250pM)的输入浓度无关[1]。
体内研究：SCH546738具有强的跨物种活性,IC50分别为1.3nM,6.4nM,5.9nM和4.2nM,分别抑制[125I]hCXCL10与猴,狗,小鼠和大鼠来源的CXCR3的结合。SCH546738是一种选择性和有效的CXCR3拮抗剂,具有良好的PK用于体内研究。此外,SCH546738在啮齿动物中具有有利的药代动力学特征,在给药后24小时内Lewis大鼠和C57BL/6小鼠中SCH546738的血浆浓度。AUC(0-24小时)在Lewis大鼠10mg/kg(mpk)中为7.7μM.hr,在C57BL/6小鼠30mpk中为12.6μM.hr[1]。
激酶实验：闪烁亲近测定法用于放射性配体竞争结合测定，并进行一些修改。对于每个测定点，将1μg膜与结合缓冲液中的300μg小麦胚芽凝集素（WGA）包被的SPA珠预孵育1小时（50mMHEPES，1mMCaCl2,5mMMgCl2,125mMNaCl，0.002％NaN3），1.0％BSA）在室温下。将珠子旋转沉淀，重悬于结合缓冲液中并转移到96孔Isoplate中。加入指示浓度的125I-hCXCL10,125I-hCXCL11或35S-SCH535390以及一系列SCH546738滴定（1-10μM）以开始反应。在室温下指示反应时间后，用Wallac1450Microbeta计数器[1]测定与SPA珠结合的放射性量。
细胞实验：进行人活化T细胞的制备。通过Ficoll-Hypaque离心制备人外周血淋巴细胞，耗尽单核细胞，并在补充有10％胎牛血清（FBS）的RPMI1640中用1μg/mLPHA和100U/mLIL-2刺激2天，2mML-谷氨酰胺，100μg/mL链霉素，100U/mLPenecillin，1％非必需氨基酸和2mMHEPES。刺激后，将外周血淋巴细胞在含有5％条件培养基的上述培养基中培养长达15天。使用具有3μm过滤器的96孔ChemoTx微孔板进行uman活化的T细胞趋化性测定。用RPMI培养基洗涤活化的T细胞两次，然后重悬于含有20％FBS的培养基中。将1.25×105个细胞/反应物与指定浓度的SCH546738（1,10或100nM）混合并置于过滤器上。将SCH546738和趋化因子混合并置于ChemoTx系统的底部孔中。在37℃/5％CO2下孵育2.5小时后，刮下细胞并将板系统以1000RPM离心5分钟。然后移除滤网，将ChemoTx板倒置到带有漏斗板的96孔板中。将板系统以1000RPM离心5分钟。用测定缓冲液将孔中的体积调至100μL，并将板在室温下静置约15分钟。使用CellTiterGlo发光测定法测量迁移细胞的数量。趋化性表达为趋化指数，与没有趋化因子的趋势指数相比[1]
动物实验：小鼠[1]使用雌性C57BL/6小鼠。对于免疫，将普林斯顿生物分子制备的150μgMOG35-55肽和300μg杀死的结核分枝杆菌在CFA中混合，并在第1天在两侧50-μL注射皮下注射sc。另外，静脉内注射200ng百日咳毒素第5天和第2天。在54天，每天两次在C57BL/6小鼠中口服施用30mpk。用SCH546738给药在MOG35-55免疫（第1天）前第24天开始。每天监测小鼠并根据以下标准以盲法评估疾病的临床症状：0，没有疾病迹象;1，尾巴麻痹;2，跛尾和后肢无力;3，后肢瘫痪;4，后肢加前肢麻痹;5，垂死或死亡。通过添加从免疫当天到实验结束的每日分数来计算累积临床评分。通过将各个小鼠的评分相加并除以每组中的小鼠数，包括未发生EAE征象的小鼠，计算在不同日期的平均临床评分和平均最大评分。大鼠[1]雄性Lewis大鼠通过将完全弗氏佐剂（CFA）中的50μL（30mg）豚鼠脊髓匀浆注射到一个足垫中来攻击。从移植前一天开始直至移植物排斥当天，以指定剂量（0.2mL）口服给予SCH546738或0.4％甲基纤维素（载体）两次，每天两次。SCH546738以10mg/kg（mpk）口服给予Lewis大鼠。为了测试SCH546738是否增强常规免疫抑制试剂的效果，接受者接受亚治疗剂量的CsA治疗一周与SCH546738治疗相结合。使用对数秩检验分析移植物存活。使用GraphPadInStat版本通过Studentttest（双尾）分析参数数据。
参考文献：

[1].JenhCH,etal.AselectiveandpotentCXCR3antagonistSCH546738attenuatesthedevelopmentofautoimmunediseasesanddelaysgraftrejection.BMCImmunol.2012Jan10;13:2.

[2].ZhangX,etal.CXCchemokinereceptor3promotessteatohepatitisinmicethroughmediatinginflammatorycytokines,macrophagesandautophagy.JHepatol.2016Jan;64(1):160-70.

[3].YueC,etal.STAT3inCD8+TCellsInhibitsTheirTumorAccumulationbyDownregulatingCXCR3/CXCL10Axis.CancerImmunolRes.2015Aug;3(8):864-870.

SCH546738物理化学性质

密度：1.327g/cm3
沸点：628.202ºCat760mmHg
分子式：C23H31Cl2N7O
分子量：492.44500
闪点：333.725ºC
精确质量：491.19700
PSA：104.61000
LogP：4.25200
储存条件：2-8℃

SCH546738英文别名

：SCH546738

SCH 546738重点介绍

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感染是一种病理生理过程，涉及由致病传染因子引起的生物体（宿主）的入侵和定植，宿主组织对这些物质和它们产生的毒素的反应，以及感染因子向其他宿主的传播。 常见的感染因子包括病毒，类病毒，朊病毒，细菌，线虫，节肢动物和其他巨型寄生虫，如绦虫。

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