伏拉塞替

伏拉塞替名称

中文名：N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-异丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺
英文名：BI6727
中文别名：伏拉塞替
英文别名：更多

伏拉塞替生物活性

描述：Volasertib是一种高效的Polo-like激酶1(PLK1)抑制剂,IC50值为0.87nM,同时能够抑制PLK2和PLK3,IC50值分别为5和56nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>Polo样激酶(PLK)研究领域>>癌症
靶点：

PLK1:0.87nM(IC50)

PLK2:5nM(IC50)

PLK3:56nM(IC50)

体外研究：Volasertib对HeLa和Caski细胞有效,IC50值分别为0.02μM和2.02μM。Volasertib(0.03μM)诱导宫颈癌细胞G2/M期细胞周期停滞。Volasertib(0.003-0.03μM)诱导HeLa细胞凋亡,Volasertib(0.3-3μM)导致Caski细胞凋亡。Volasertib(1,3μM或0.01,0.03μM)以剂量依赖的方式增加Caski和HeLa细胞中DHE的荧光强度[1]。Volasertib显示出对所有40种细胞系增殖的抑制活性,平均半最大生长抑制浓度为313nM(范围：4-5000nM)[2]。Volasertib抑制来自各种癌组织的多种细胞系的增殖,包括结肠癌(HCT116,EC50=23nM)和肺(NCI-H460,EC50=21nM),黑素瘤(BRO,EC50=11nM),和造血系统癌症(GRANTA-519,EC50=15nM;HL-60,EC50=32nM;THP-1,EC50=36nM和Raji,EC50=37nM),EC50值为11至37nM。Volasertib(100nM)引起G2-M阻滞并诱导NCI-H460细胞凋亡[3]。
体内研究：Volasertib(15mg/kg,ip)可增强顺铂的活性,抑制裸鼠宫颈癌细胞的异种移植肿瘤生长[1]。Volasertib(70mg/kg,每周一次po或10mg/kg,每日口服)显着延迟非小细胞肺癌异种移植模型中的肿瘤生长。此外,Volasertib(15mg/kg,iv)显着抑制肿瘤生长并且耐受性良好[3]。
激酶实验：Plk1，Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂存在下进行，使用20ng重组激酶和10μg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60μL，在30°C下进行45分钟[15mMMgCl2,25mMMOPS（pH7.0），1mMDTT，1％DMSO，7.5μMATP，0.3μCiγ-32P-ATP]。加入125μL冰冷的5％TCA终止反应。将沉淀物转移至MultiScreen混合酯纤维素滤板后，用1％TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量-反应曲线用于计算IC50值。为了建立激酶选择性谱，通过合同研究组织进行额外的激酶测定，或者从商业来源购买试剂，并且根据供应商的说明进行测定。在测定设计中包括适当的阳性和阴性对照。
细胞实验：首先将细胞以每孔5000个细胞的密度接种到96孔板中，并与药物在三个平行孔中孵育72小时。然后将MTT加入到每个孔中，终浓度为0.5mg/mL。在温育4小时后，将甲crystals晶体溶解在100μLDMSO中，并通过读板器测量570nm处的吸光度。抑制生长50％所需的浓度（IC50）由存活曲线计算[1]。
动物实验：雌性BomTac：NMRI-Foxn1nu小鼠皮下移植2×106HCT116人结肠癌细胞（ATCCCCL-247），1×106NCI-H460非小细胞肺癌细胞（ATCCHTB-177）或CXB1人通过在裸鼠中连续移植从患者材料衍生的结肠癌肿瘤片。当肿瘤达到50至100mm3的体积时，将动物随机分成治疗组和对照组，每组10只小鼠。Volasertib用盐酸（0.1N）配制，用0.9％NaCl稀释，并以指定的剂量和时间表静脉注射到尾静脉中。对于口服治疗，将Volasertib重悬于0.5％Natrosol250羟乙基纤维素中并通过管饲针进行胃内给药。两种给药途径均使用每千克体重10mL的给药体积。使用卡尺每周三次测定肿瘤体积。通过公式长度×宽度2×π/6将结果转换为肿瘤体积（mm3）。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。实验最后一天的中位肿瘤体积用于计算治疗对照值（=肿瘤体积治疗小鼠×100/肿瘤体积对照小鼠）。
参考文献：

[1].XieFF,etal.Volasertibsuppressestumorgrowthandpotentiatestheactivityofcisplatinincervicalcancer.AmJCancerRes.2015Nov15;5(12):3548-59.

[2].AbbouS,etal.Polo-likeKinaseInhibitorVolasertibExhibitsAntitumorActivityandSynergywithVincristineinPediatricMalignancies.AnticancerRes.2016Feb;36(2):599-609.

[3].RudolphD,etal.BI6727,aPolo-likekinaseinhibitorwithimprovedpharmacokineticprofileandbroadantitumoractivity.ClinCancerRes.2009May1;15(9):3094-102.Epub

伏拉塞替物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
分子式：C34H50N8O3
分子量：618.813
精确质量：618.400574
PSA：109.66000
LogP：2.44
折射率：1.631
储存条件：-20°C

伏拉塞替英文别名

：BI6727
：BI6727
：Benzamide,N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-
：Volasertib
：N-{trans-4-[4-(Cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl}-4-{[(7R)-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-pteridinyl]amino}-3-methoxybenzamide
：N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-8-propan-2-yl-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzamide

伏拉塞替重点介绍

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细胞凋亡的异常可以是诸如癌症，自身免疫性淋巴增生综合征，AIDS，局部缺血和神经退行性疾病等疾病的重要组成部分。这些疾病可能受益于人工抑制或激活细胞凋亡。抗凋亡治疗的潜在方法的简短列表包括刺激IAP（凋亡蛋白抑制剂）蛋白家族，半胱天冬酶抑制，PARP（聚[ADP-核糖]聚合酶）抑制，刺激PKB / Akt（蛋白激酶） B）途径和Bcl-2蛋白的抑制。

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