索拉非尼

索拉非尼名称

中文名：索拉非尼
英文名：sorafenib
中文别名：Raf抑制剂|4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺|索拉菲尼
英文别名：更多

索拉非尼生物活性

描述：Sorafenib(Bay43-9006)是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf和VEGFR-3的IC50分别为6nM,20nM,22nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PDGFR信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>拉夫信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR3:20nM(IC50)

Braf:22nM(IC50)

Raf-1:6nM(IC50)

VEGFR2:90nM(IC50)

PDGFRβ:57nM(IC50)

BrafV599E:38nM(IC50)

c-Kit:68nM(IC50)

Flt3:58nM(IC50)

体外研究：索拉非尼(BAY43-9006)也抑制BRAFwt(IC50=22nM),BRAFV599E(IC50=38nM),VEGFR-2(IC50=90nM),VEGFR-3(IC50=20nM),PDGFR-β(IC50)在生化测定中,=57nM),c-KIT(IC50=68nM)和Flt3(IC50=58nM)。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中,索拉非尼完全阻断MAPK途径的活化。细胞与索拉非尼预孵育(0.01至3μM),并且基础MEK1/2和ERK1/2磷酸化的剂量依赖性抑制(分别为IC50,40和100nM)[1]。
体内研究：索拉非尼在人肿瘤异种移植模型组中表现出广泛的口服抗肿瘤功效。索拉非尼口服7.5至60毫克/千克。相对于相应的对照组,在任何治疗组中没有致死性并且体重减轻没有增加。每日口服索拉非尼(30至60mg/kg)可在治疗期间在六种模型中的五种中产生完全的肿瘤停滞[1]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3％,索拉非尼组为83.3％,而正常对照组为100％。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p<0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p<0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[2]。
激酶实验：为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80ng），wtBRAF或V599EBRAF（80ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20mMTris]中的混合物中（pH8.2），100mMNaCl，5mMMgCl2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P]ATP（400Ci/mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。
细胞实验：将MDA-MB-231人乳腺癌细胞系以每孔2×105个细胞接种在DMEM生长培养基（10％热灭活的FCS）中的12孔组织培养板中过夜。用无血清培养基洗涤细胞一次，并在补充有0.1％不含脂肪酸的BSA的DMEM中孵育，所述BSA含有各种浓度的BAY43-9006（0.01,0.03,0.1,0.3,1,3μM）在0.1％DMSO中的120分钟测量基础pMEK1/2，pERK1/2或pPKB的变化。用冷PBS（含有0.1mM钒酸盐的PBS）洗涤细胞，并在含有蛋白酶抑制剂的1％（v/v）TritonX-100溶液中裂解。通过离心澄清裂解物，进行SDS-PAGE，转移至硝酸纤维素膜，在TBS-BSA中封闭，并用抗pMEK1/2（Ser217/Ser221;1：1000），抗MEK1/2，抗探测。-pERK1/2（Thr202/Tyr204;1：1000），抗ERK1/2，抗-pPKB（Ser473;1：1000）或抗PKB一抗。用辣根过氧化物酶（HRP）偶联的二抗开发印迹，并用AmershamECL试剂在AmershamHyperfilm上开发[1]。
动物实验：小鼠[1]使用雌性NCr-nu/nu小鼠。携带75至150mg肿瘤的小鼠用索拉非尼（7.5至60mg/kg）口服治疗，每天施用9天。在每个模型中，索拉非尼产生剂量依赖性肿瘤生长抑制，没有毒性迹象，通过相对于对照动物增加的体重减轻或药物相关致死率来测量。与抗肿瘤效力研究平行，另外一组4只带有100至200mg肿瘤的小鼠用载体或索拉非尼（30至60mg/kg）口服治疗，每天给药5天，这是产生完整肿瘤的最短治疗持续时间。治疗组停滞。大鼠[2]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组;n=10）每天给予载体8周。第2组（DENA组;n=15）接受ip单剂量的200mg/kgDENA。第3组（索拉非尼组;n=12）在DENAip注射后6周，以10mg/kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
参考文献：

[1].WilhelmSM,etal.BAY43-9006exhibitsbroadspectrumoralantitumoractivityandtargetstheRAF/MEK/ERKpathwayandreceptortyrosinekinasesinvolvedintumorprogressionandangiogenesis.CancerRes.2004Oct1;64(19):7099-109.

[2].El-AshmawyNE,etal.Sorafenibeffectonliverneoplasticchangesinrats:morethanakinaseinhibitor.ClinExpMed.2016Apr16.

[3].JinW,etal.Longnon-codingRNATUC338isfunctionallyinvolvedinsorafenib-sensitizedhepatocarcinomacellsbytargetingRASAL1.OncolRep.2017Jan;37(1):273-280.

[4].LiM,etal.ActivationofanAKT/FOXM1/STMN1pathwaydrivesresistancetotyrosinekinaseinhibitorsinlungcancer.BrJCancer.2017Aug29.

索拉非尼物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：523.3±50.0°Cat760mmHg
熔点：202-204°C
分子式：C21H16ClF3N4O3
分子量：464.825
闪点：270.3±30.1°C
精确质量：464.086304
PSA：92.35000
LogP：5.16
外观性状：白色至灰白色固体
蒸汽压：0.0±1.4mmHgat25°C
折射率：1.626
储存条件：-20°CFreezer
分子结构：

1、摩尔折射率：113.10

2、摩尔体积（m3/mol）：319.4

3、等张比容（90.2K）：856.9

4、表面张力（dyne/cm）：51.7

5、介电常数（F/m）：

6、偶极距（D）：

7、极化率（10-24cm3）：44.83

计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1

2.氢键供体数量:3

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:5

5.互变异构体数量:6

6.拓扑分子极性表面积92.4

7.重原子数量:32

8.表面电荷:0

9.复杂度:646

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

索拉非尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi
风险声明(欧洲)：R36/37/38:Irritatingtoeyes,respiratorysystemandskin.
安全声明(欧洲)：S26-S37/39
WGK德国：2
RTECS号：HM1650000

索拉非尼英文别名

：SORAFENIBTOLSYLATE
：2-Pyridinecarboxamide,4-[4-[[[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]phenoxy]-N-methyl-
：MFCD08235032
：Bay43-9006
：Forafenib
：4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-N-methylpicolinamide
：SorafenibFreeBase
：Sorafenib
：4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
：4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide
：BAY-43-900
：Nexavar

索拉非尼重点介绍

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神经系统疾病，包括癫痫和肌张力障碍，可能涉及功能失调的皮质内抑制，并可能对改变它的治疗有反应。 帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是基底神经节中GABA活性增加和黑质纹状体中多巴胺的丧失，伴有僵硬，静止性震颤，步态加速步态和固定的无表情。 神经系统缺陷以及神经肌肉受累是线粒体疾病的特征，这些症状可对患者的生活质量产生巨大影响。

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