雷替曲塞

雷替曲塞名称

中文名：雷替曲塞
英文名：(2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1H-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioicacid
中文别名：兰替特噻|N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸
英文别名：更多

雷替曲塞生物活性

描述：Raltitrexed是一种用于化疗的抗代谢药物,通过抑制胸苷酸合成酶起作用。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>核苷抗代谢药/类似物信号通路>>细胞凋亡>>胸苷酸合成酶研究领域>>癌症
体外研究：Raltitrexed通过阻止G0/G1细胞周期抑制HepG2增殖,细胞周期通过下调细胞周期蛋白A和CDK2介导[1]。Raltitrexed(0.1,0.5,2.5μg/mL)以剂量和时间依赖性方式降低SGC7901细胞的活力。Raltitrexed(0.5μg/mL)显示典型的凋亡形态,包括核收缩,片段化,染色质浓缩和SGC7901细胞中的凋亡小体。Raltitrexed阻断细胞周期在G0/G1期,线粒体膜电位降低。Raltitrexed还可以增加ROS水平,通过激活线粒体诱导caspase-3依赖性细胞凋亡,并增加TS蛋白和mRNA表达水平[3]。Raltitrexed(1.5nM)可减少GM00637细胞的数量,选择性诱导基因转换,但不影响DSB诱导的HR或NHEJ[4]。
体内研究：Raltitrexed(0,5,10,11.5,13.5,15mg/kgb/w,ip)以剂量依赖性方式增加再吸收胚胎的速率和NTD的鼠模型的生长迟缓。Raltitrexed(11.5mg/kgb/w)最大限度地抑制胚胎组织中的胸苷酸合成酶(TS)活性,降低dTMP水平,同时增加dUMP水平[2]。
细胞实验：为了评估Raltitrexed对细胞活力和/或生长的影响，将GM00637细胞以每瓶3.3×105个细胞的密度接种到25cm2烧瓶中。二十四小时后，用补充有各种剂量的Raltitrexed的培养基替换培养基，其浓度范围从小于1nM到大于1μM。每个测试剂量使用三个细胞培养瓶。将细胞暴露于Raltitrexed24小时，此时用不含Raltitrexed的培养基重新培养细胞。用无药物培养基喂养48小时后，收获细胞并计数。将暴露于各种Raltitrexed剂量的细胞的细胞计数与未暴露于Raltitrexed的对照细胞的细胞计数进行比较，作为Raltitrexed对细胞活力和/或生长速率的影响的量度。
动物实验：在实验中使用成年（7-8周，19-20g）C57BL/6小鼠。将小鼠维持在22℃，12小时光照/天周期，并随意喂食标准小鼠食物和自来水。将雌性小鼠与雄性小鼠交配过夜，并在第二天早晨检查阴道栓。怀孕小鼠中阴道栓的存在被认为是妊娠第0.5天。将怀孕的小鼠随机分成6组，每组10只小鼠。将Raltitrexed溶解于0.9％NaCl中，并在妊娠第7.5天腹膜内注射不同剂量的Raltitrexed（5,10,11.5,13.5,15mg/kgb/w）。对照组在妊娠7.5天以相同体积腹膜内注射0.9％NaCl。在妊娠第11.5天，处死怀孕的小鼠，并在解剖显微镜下检查胚胎。
参考文献：

[1].ZhaoH,etal.RaltitrexedInhibitsHepG2CellProliferationviaG0/G1CellCycleArrest.OncolRes.2016;23(5):237-48

[2].DongY,etal.Raltitrexed’seffectonthedevelopmentofneuraltubedefectsinmiceisassociatedwithDNAdamage,apoptosis,andproliferation.MolCellBiochem.2015Jan;398(1-2):223-31.

[3].XueS,etal.Raltitrexedinducesmitochondrial-mediatedapoptosisinSGC7901humangastriccancercells.MolMedRep.2014Oct;10(4):1927-34.

[4].WaldmanBC,etal.Inductionofintrachromosomalhomologousrecombinationinhumancellsbyraltitrexed,aninhibitorofthymidylatesynthase.DNARepair(Amst).2008Oct1;7(10):1624-35.

雷替曲塞物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
熔点：176-1800C
分子式：C21H22N4O6S
分子量：458.488
精确质量：458.126007
PSA：180.93000
LogP：-1.28
外观性状：黄色结晶粉末
折射率：1.692
储存条件：Hygroscopic,-20°CFreezer,UnderInertAtmosphere
水溶解性：水溶性：可溶
分子结构：

1、摩尔折射率：117.35

2、摩尔体积（cm3/mol）：306.1

3、等张比容（90.2K）：306.1

4、表面张力（dyne/cm）：63.0

5、极化率（10-24cm3）：46.52

计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.4

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:9

5.互变异构体数量:20

6.拓扑分子极性表面积177

7.重原子数量:32

8.表面电荷:0

9.复杂度:790

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

更多：

1.性状：淡黄色粉末

2.熔点（ºC）：180～184

3.溶解性：溶于水。

雷替曲塞安全信息

危害码(欧洲)：Xi:Irritant;
风险声明(欧洲)：R36/38
安全声明(欧洲)：S26-S36/37/39-S45-S25
危险品运输编码：UN32658/PG2
WGK德国：3
包装等级：II
危险类别：8

雷替曲塞制备

1.2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合,生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解,并同时脱保护基,然后酸化得到产物.

2.3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入3,4-二氢-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文献[9]方法制备或外购)3.0g和二甲基甲酰胺50ml,搅拌溶解,在室温搅拌下向该溶液加入氢化钠(NaH)1.08g,将混合物于室温搅拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶

于二甲基甲酰胺10ml的溶液,混合物于室温搅拌反应18h.然后将反应液倾入饱和食盐水200ml中,用乙醚(50ml×4)提取,合并乙醚层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液蒸发至干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比9:1)].经后处理,产物再用石油醚(bp60~80ºC)结晶,得3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~100ºC.

3.6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入上述化合物3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯

化碳50ml、N-溴代琥珀酰亚胺0.624g和过氧苯甲酰0.025g(催化量)搅拌混合,缓慢升温至回流,在回流下搅拌反应2h.冷却至室温将反应液通过装填硅酸镁25h的柱色谱,用四氯化碳洗脱,洗脱液减压下蒸发至干,得固体剩余物6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~145ºC.

4.N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,搅拌溶解.在保持温度恒定在20~25C下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴毕,再加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)517ml(2.4mol).将混合物搅拌回流12h.冷却,黄色反应液倾倒入冰水7000ml中,产生白色沉淀,过滤#滤饼用水洗净,于35ºC下真空干燥得2-[N-(叔丁氧羰基)氨基],噻吩431g,收率92%,mp147~148ºC.

在滴液漏斗中加入2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]噻吩100g(0.502mol)溶于DMF300ml溶液,将其滴入悬浮于DMF300ml中的NaH23.1g(分散于油中,55%含量,0.53mol)的悬浮液中(滴加过程中温度不超过5ºC,并用氩气保护,用冰浴冷却).滴毕,在0~5ºC继续搅拌30min,再在搅拌下和15ºC以下滴加甲基碘3.14g(0.50mol).滴毕,再在20ºC连续搅拌16h.加入水200ml终止反应,用乙醚(1500ml×4)提取,合并乙醚层,用水洗和盐水

洗,干燥,过滤,滤液浓缩蒸除溶剂,得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩的黄色油状物123g,将其用硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为己烷/二氯甲烷(体积比1:1)]得精制的2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩油状物83.3g,收率78%.

反应瓶中加入二异丙胺30ml0.21mol)和THF200ml搅拌溶解,在氩气保护下,于-78ºC滴加1.6mol/L正丁基锂的己烷溶液119ml,滴加过程中应保持温度低于-50ºC.滴毕,于-78ºC下搅拌反应30min.然后在低于-60ºC下滴加2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩40.8g(0.19mol)溶于THF200ml的溶液,滴毕,在-78ºC继续搅拌反应30min.然后在防潮情况下小心地少量分批加入粉碎的固体CO2200g(4.54mol)(保持温度低于-50ºC).将反应混合物慢慢升温至20ºC.在该温度下搅拌反应过夜.将反应液倒入水2L中,加入粉状柠檬酸调至pH5,过滤出白色沉淀固体,水洗,真空干燥得5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211ºC(分解)

在反应瓶中加入上步产物39g(0.152mol)和DMF60ml溶于CH2Cl2300ml,溶液,搅拌,于30min.内向该混合物加入草酰氯22.9g(0.27mol),加毕,继续搅拌30min后,将反应液低于30ºC下蒸发至干,得粗制的酰基氯黏性固体在真空下(0.1mmHg)干燥1h.

在反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐36.15g(0.152mol)和CH2Cl2260ml,搅拌溶解,在氩气保护下加入三乙胺34.0g(0.24mol),在冰浴冷却下,冷至10ºC,再加入上述制备的粗制酰基氯溶于CH2Cl2200ml溶液.加料时保持温度低于15ºC,加毕,于同温度下搅拌反应过夜.得到暗绿色混合物,用水(200ml×2)洗涤,水层(水洗液)用CH2Cl2400ml提取,合并有机层,干燥,滤去干燥剂的滤液蒸除溶剂得黑色剩余物,将其通过硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为0~5%(体积分数)梯度的乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得粗制谷氨酸衍生物74g.在反应瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF3COOH350ml,控温20~25ºC下搅拌反应16h后将CF3COOH3蒸除#剩余物加入NaHCO3水溶液1L,用CH2Cl2(500ml×3)提取,合并CH2Cl2层,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物,将其油状物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为10%(体积分数)乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯33.35g(为黏稠棕色油状物),收率58%.

5.N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的制备

在反应瓶中加入N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol)、6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol)、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,搅拌溶解.该混合物于60ºC和氩气保护下搅拌反应18h.冷却#混合物在低于40ºC下蒸发至干,余物经硅胶柱色谱纯化(脱剂:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg,收率15%

6.N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(兰替特噻)的合成

在反应瓶中加入N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氩气保护下搅拌反应2h.将反应液过滤,液用2mol/L盐酸调至Ph3.0,生沉淀,沉淀过滤,滤饼用水洗至无卤离子存在.潮湿产物经干燥,得129mg,收率41%,mp180~184ºC.

雷替曲塞英文别名

：N-[5-[N-[(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxy-6-quinazolinyl)-methyl]-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamicacid
：2kce
：ZD1694
：L-Glutamicacid,N-[[5-[[(1,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]methylamino]-2-thienyl]carbonyl]-
：N-[(5-{methyl[(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)methyl]amino}thiophen-2-yl)carbonyl]-L-glutamicacid
：N-[(5-{Methyl[(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-6-yl)methyl]amino}-2-thienyl)carbonyl]-L-glutamicacid
：Raltitrexed
：D1694
：ICI-D1694
：MFCD00864168
：N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamicacid
：Tomudex
：2tsr
：N-[[5-[[(1,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]methylamino]-2-thienyl]carbonyl]-L-glutamicacid
：ICID1694
：N-[(5-{Methyl[(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-quinazolinyl)methyl]amino}-2-thienyl)carbonyl]-L-glutamicacid

雷替曲塞重点介绍

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抗应激药应激又称逆境反应，是指机体对各种非常刺激所产生的非特异性应答反应的总和，是下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统的综合反应。

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