凋亡激活因子VII,热休克蛋白70(Hsp70)抑制剂

名称

中文名：Apoptozole
英文名：4-({2-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-1-yl}methyl)benzamide
英文别名：更多

生物活性

描述：Apoptozole是Hsc70和Hsp70的ATPase结构域抑制剂,可诱导凋亡,Kd值分别为0.21和0.14 μM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>HSP信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>HSP研究领域>>癌症
靶点：

HSP70:0.14μM(Kd)

HSC70:0.21μM(Kd)

体外研究：Apoptozole是Hsc70和Hsp70的抑制剂,其与Hsc70和Hsp70结合,Kds分别为0.21和0.14μM。Apoptozole(1μM)诱导P19细胞凋亡。Apoptozole显示出对几种癌细胞系的抑制活性,如SK-OV-3(卵巢癌细胞),HCT-15(结肠癌细胞)和A549(肺癌细胞),IC50分别为0.22,0.25和0.13μM分别为[1]。Apoptozole与Hsc70和Hsp70的ATP酶结构域结合,但不与其他类型的热休克蛋白结合,如Hsp60,Hsp90或Hsp40[2]。Apoptozole(0-15μM)抑制A549细胞,HeLa细胞和MDA-MB-231细胞的生长,IC50范围为5至7μM。Apoptozole(5或10μM)对HSP70与ASK1,JNK或BAX的相关性没有影响,并且在HeLa细胞中不诱导AIF介导的不依赖于胱天蛋白酶的细胞凋亡[3]。
体内研究：Apoptozole(4mg/kg,ip)在用A549,RKO(结肠直肠癌)和HeLa细胞异种移植的裸鼠中表现出抗肿瘤活性[3]。
激酶实验：制备孔雀石绿（0.081％w/v），聚乙烯醇（2.3％w/v）和七水合七钼酸铵（在6MHCl中5.7％w/v）的储备溶液并在4℃下储存。将三种溶液与水以2：1：1：2的比例混合以制备孔雀石绿试剂。为了测定Hsc70的ATP酶活性，在测定缓冲液（100mMTris-HCl，20mMKCl和6mMMgCl2，pH7.4）中制备Hsc70的ATP酶结构域的主混合物，最终浓度为1mM。。将该混合物的等分试样（10mL）加入96孔板的每个孔中。向该溶液中加入每种化合物（包括Apoptozole）在测定缓冲液中，并将板在室温下温育30分钟。为了开始反应，向溶液中加入1mL的4mMATP。最终浓度为20mL测定缓冲液中的1mM蛋白质和200mMATP。在37℃温育3小时后，向每个孔中加入80mL孔雀石绿试剂。将样品充分混合并在37℃下孵育15分钟，并加入10mL的34％柠檬酸钠以阻止ATP的非酶促水解。在SpectraMax340PC384[620]上测定620nm处的吸光度。
细胞实验：将细胞（每孔5×105）一式三份接种在96孔板中的0.1mL含10％FBS的培养基中。24小时后，在用MTT处理之前，用含有3％FBS（最终体积：0.2mL/孔）的培养基中的各种浓度的Apoptozole（0-15μM）处理细胞18,48和72小时。使用UV酶标仪[3]测量570nm处的吸光度。
动物实验：在受控温度和湿度下将雄性裸鼠饲养在无病原体的房间中。给4周龄的小鼠注射肿瘤细胞用于异种移植实验。将活的A549和RKO细胞（5×106）和HeLa细胞（5×106）皮下注射到小鼠的侧腹中。将A549和RKO细胞异种移植小鼠立即并随机分配到两组。第一组（n=10）用作对照组并仅接收载体。第二组（n=10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg/kg/天），持续2周。将HeLa细胞异种移植小鼠立即并随机分配到四组。第一组（n=10）是仅接收车辆的对照组。第二组（n=10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg/kg/天），持续2周。第三组（n=10）每隔一天腹膜内注射多柔比星（15mg/kg/天），持续2周。第四组（n=10）每隔一天接受腹腔注射阿托普唑（4mg/kg/天）和多柔比星（15mg/kg/天），持续2周。所有小鼠的肿瘤每3天用卡尺测量两次，并使用公式体积=w×l2/2计算肿瘤体积，其中w是肿瘤最宽点处的宽度，l是垂直于w的长度。将个体小鼠的结果绘制为平均肿瘤体积与时间的关系[3]。
参考文献：

[1].WilliamsDR,etal.Anapoptosis-inducingsmallmoleculethatbindstoheatshockprotein70.AngewChemIntEdEngl.2008;47(39):7466-9.

[2].ChoHJ,etal.ProbingtheeffectofaninhibitorofanATPasedomainofHsc70onclathrin-mediatedendocytosis.MolBiosyst.2015Oct;11(10):2763-9.

[3].KoSK,etal.AsmallmoleculeinhibitorofATPaseactivityofHSP70inducesapoptosisandhasantitumoractivities.ChemBiol.2015Mar19;22(3):391-403.

物理化学性质

分子式：C33H25F6N3O3
分子量：625.56000
精确质量：625.18000
PSA：79.37000
LogP：8.78640
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

合成线路

：

3,5-双(三氟甲基)苯甲醛

401-95-6

4-(氨基甲基)苯甲酰胺

369-53-9

4,4'-二甲氧基苯酚酯

1226-42-2

~50%

凋亡激活因子VII,热休克蛋白…

1054543-47-3

：文献：Williams,DarrenR.;Ko,Sung-Kyun;Park,Sungjin;Lee,Myung-Ryul;Shin,InjaeAngewandteChemie-InternationalEdition,2008,vol.47,#39p.7466-7469

英文别名

：4-[2-[(methyl)(ethyl)amino]ethyl]pyridine
：4-[2,6-diamino-5-(3,4-dichloro-phenyl)-pyrimidin-4-ylmethoxy]-benzenesulfonylfluoride
：4-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl-methyl]-benzamide
：Benzenesulfonylfluoride,4-[[2,6-diamino-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-pyrimidinyl]methoxy]
：Apoptozole

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凋亡激活因子VII,熱休克蛋白70(Hsp70)抑制劑