特力利汀

特力利汀名称

中文名：氢溴酸替格列汀
英文名：[(2S,4S)-4-[4-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone,pentahydrobromide
中文别名：氢溴酸特力利汀
英文别名：更多

特力利汀生物活性

描述：Teneligliptin是新型长效DPP-4高活性抑制剂,竞争性抑制人和大鼠血浆中DPP-4及人重组型DPP-4,IC50为1nM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>二肽基肽酶研究领域>>代谢疾病
靶点：

IC50:1nM(DPP4)[1]

体外研究：Teneligliptin以浓度依赖性方式抑制所有这些DPP-4酶。Teneligliptin对rhDPP-4,人血浆和大鼠血浆的IC50分别为0.889,1.75和1.35nM。使用Gly-Pro-MCA作为底物和rhDPP-4作为酶源,对Teneligliptin进行酶抑制动力学研究。基于Michaelis-Menten方程的图显示,Teneligliptin以底物竞争性方式抑制DPP-4;竞争模型和非竞争模型的残差平方和分别为0.162和0.192。Ki,Km和Vmax值分别为0.406nM,24μM和6.06nmol/min。Teneligliptin抑制GLP-1(7-36)酰胺的降解,IC50为2.92nM[1]。
体内研究：在Wistar大鼠中口服给予Teneligliptin导致血浆DPP-4的抑制,ED50为0.41mg/kg。甚至在给予Teneligliptin后24小时,血浆DPP-4抑制也得以持续。在Zucker肥胖大鼠中进行的口服碳水化合物负荷试验表明,≥0.1mg/kg的Teneligliptin可增加血浆胰高血糖素样肽-1和胰岛素水平的最大增加,并减少葡萄糖偏移。在1mg/kg的剂量后12小时观察到这种效果。Zucker肥胖大鼠的口服脂肪负荷试验也表明,1mg/kg的Teneligliptin可降低甘油三酯和游离脂肪酸的漂移。在Zucker肥胖大鼠中,重复给予Teneligliptin两周可减少口服碳水化合物负荷试验中的葡萄糖偏移,并在非禁食条件下降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平。口服给予Teneligliptin以剂量依赖性方式抑制大鼠血浆DPP-4。对于Teneligliptin,ED50值计算为0.41mg/kg,而西他列汀和维达列汀的ED50值分别为27.3和12.8mg/kg[1]。对于NAFLD模型,替加尼汀改善了肝脏的组织病理学表现,降低了肝内甘油三酯水平小鼠,与AMPK激活引起的肝脏脂肪生成相关基因的下调有关[2]。
激酶实验：使用5ng纯化的重组人DPP-4（rhDPP-4），人血浆（用测定缓冲液稀释20倍;含有0.003％Brij-35溶液的磷酸盐缓冲盐水（PBS））进行DPP-4抑制测定。或者大鼠血浆（用测定缓冲液稀释10倍）Gly-Pro-MCA作为显色底物，如前所述，稍作修改。用几种浓度的测定缓冲液稀释DPP-4抑制剂（Teneligliptin，Sitagliptin和Vildagliptin）。将20微升抑制剂溶液，20μL酶源和20μLGly-Pro-MCA（终浓度，25μM）与140μL或160μL测定缓冲液混合以引发酶反应。在37℃下20分钟（rhDPP-4）或1小时（血浆）后，使用自动酶标仪在以下测量由Gly-Pro-MCA产生的7-氨基-4-甲基-香豆素（AMC）的荧光强度：360nm激发和465nm发射。AMC的荧光强度对应于DPP-4活性[1]。
动物实验：大鼠[1]将9周龄Wistar大鼠随机分成13组，每组8只，基于体重（306.2-374.2g）和血浆DPP-4活性。将Teneligliptin口服给予四组（0.01,0.1,1和10mg/2mL/kg）。西他列汀和维达列汀口服给予每组四组（0.1,1,10和100mg/kg）。将载体（0.5％羟丙基甲基纤维素）口服给予一组。在0小时（给药前）和0.5,1,2,3,6,9,12和24小时（给药后）用肝素化毛细管从尾静脉收集血液样品，并在1800g离心15分钟。4℃。分离的血浆用于测量DPP-4活性。对于剂量-反应曲线，使用每个剂量的最大效果，抑制剂的剂量产生一半的最大效果;计算ED50。小鼠[2]谷氨酸钠（MSG）在出生时作为单剂量皮下注射（4mg/g体重）给予新生儿ICR小鼠。在这些小鼠中，雄性在4周龄时分为两组：MSG/HFD组（n=6，组1）和MSG/HFD/Teneligliptin治疗组（n=6，组2）。第2组中的小鼠在4周龄的饮用水中施用Teneligliptin（30mg/kg每天）。Teneligliptin的治疗剂量根据药物开发过程中动物实验的数据确定。尽管在临床实践中剂量相对高于人类，但在该过程中用实验动物的剂量治疗没有观察到显着的不良反应。两组均在4-14周龄时喂食HFD。在实验结束时（14周龄），通过CO2窒息处死所有动物以分析肝脏组织病理学。
参考文献：

[1].Fukuda-TsuruS,etal.Anovel,potent,andlong-lastingdipeptidylpeptidase-4inhibitor,teneligliptin,improvespostprandialhyperglycemiaanddyslipidemiaaftersingleandrepeatedadministrations.EurJPharmacol.2012Dec5;696(1-3):194-202.

[2].IdetaT,etal.TheDipeptidylPeptidase-4InhibitorTeneligliptinAttenuatesHepaticLipogenesisviaAMPKActivationinNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseModelMice.IntJMolSci.2015Dec8;16(12):29207-18.

特力利汀物理化学性质

分子式：C22H32.5N6OSBr2.5
分子量：628.86
PSA：163.88000
LogP：8.46190
外观性状：白色至类白色固体
储存条件：-20℃

特力利汀英文别名

：UNII-556RZT8JPF
：Teneligliptinhydrobromide
：{(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazinyl]-2-pyrrolidinyl}(1,3-thiazolidin-3-yl)methanonehydrobromide(2:5)
：Teneligliptinhydrobromideanhydrous
：Methanone,[(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazinyl]-2-pyrrolidinyl]-3-thiazolidinyl-,hydrobromide(2:5)
：CS-1098
：Teneligliptin(hydrobromide)

特力利汀重点介绍

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

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