达克替尼

达克替尼名称

中文名：达克替尼
英文名：(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide
中文别名：EGFR抑制剂
英文别名：更多

达克替尼生物活性

描述：Dacomitinib是一种特异,不可逆的ERBB家族抑制剂,作用于EGFR,ERBB2和ERBB4的IC50分别为6nM,45.7nM和73.7nM。
相关类别：信号通路>>JAK/STAT信号通路>>EGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>EGFR研究领域>>癌症
靶点：

EGFR:6nM(IC50)

ErbB2:45.7nM(IC50)

ErbB4:73.7nM(IC50)

体外研究：Dacomitinib(PF00299804)有效抑制野生型EGFR的体外激酶活性(IC50=6nM),具有相似的功效。Dacomitinib还有效抑制野生型ERBB2,IC50为45.7nM。在H441中,使用达克替尼达到IC50,但仅在非常高的浓度(4μM)下达到IC50,并且可能反映脱靶效应。在EGFR和K-ras(H322,H1819和Calu-3)的野生型细胞系中,吉非替尼和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3细胞的生长,但不抑制H322细胞的生长。Dacomitinib是泛ERBB抑制剂,大多数EGFR突变细胞系表达多个ERBB家族成员,对EGFR磷酸化的影响可能是间接的。Dacomitinib抑制所有不同EGFRT790M蛋白中的EGFR磷酸化,而吉非替尼即使在10μM时也无效。在NIH3T3细胞中,EGFRL858R/T790M的磷酸化被1nM达克替尼完全抑制,而抑制EGFRWT/T790M或Del/T790M需要100nM或更高[1]。HER2扩增的细胞系对Dacomitinib的生长抑制最敏感(16个细胞系中14个IC50<1μM;87.5％),而HER2非扩增细胞系(不包括永生化细胞系)的28个细胞中有5个(17.9％)[2]]。
体内研究：为了评估达克替尼的功效,使用HCC827GFP和HCC827Del/T790M细胞产生nu/nu小鼠中的异种移植物,并用Dacomitinib处理小鼠。达克替尼(每日口服强饲10mg/kg/d)有效抑制HCC827GFP异种移植物的生长。相比之下,HCC827Del/T790M异种移植物对吉非替尼具有抗性,而Dacomitinib治疗在抑制该异种移植模型的生长方面显着更有效[1]。
激酶实验：标记有谷胱甘肽S-转移酶的ERBB1，ERBB2和ERBB4的催化结构域在昆虫细胞中表达并纯化。进行基于ELISA的酶测定和ERBB1，ERBB2和ERBB4的IC50测定。对该研究中使用的所有其他激酶进行酶测定和IC50测定[1]。
细胞实验：在24孔板中以5×103至5×104个细胞/孔接种细胞，并计算生长抑制数据。简而言之，接种后第二天，以10μM加入达克替尼，并进行12倍浓度的2倍稀释以产生剂量-反应曲线。还接种没有药物的对照孔。在添加药物的第1天以及实验结束后6天后计数细胞。胰蛋白酶消化后，将细胞置于Isotone溶液中，并立即使用CoulterZ1颗粒计数器计数。使用CoulterVi-Cell计数器计数悬浮培养物[2]。
动物实验：小鼠[1]裸鼠（nu/nu;6-8周龄）用于体内研究。使用2％异氟烷（Baxter）吸入氧气混合物麻醉小鼠。将5×106HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M肺癌细胞（在0.2mLPBS中）的悬浮液皮下接种到每只小鼠侧腹的右下象限中。在吉非替尼治疗组中用HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M细胞接种5只小鼠。使用卡尺每周测量肿瘤两次，并使用以下公式计算体积：长度×宽度2×0.52。每天监测小鼠的体重和一般状况。当平均肿瘤体积为400至500mm3时，将小鼠随机分配至治疗。吉非替尼通过每日口服强饲法以150mg/kg/d施用。通过每日口服强饲法以10mg/kg/d施用达克替尼。当对照肿瘤的平均大小达到2000mm3时终止实验。
参考文献：

[1].EngelmanJA,etal.PF00299804,anirreversiblepan-ERBBinhibitor,iseffectiveinlungcancermodelswithEGFRandERBB2mutationsthatareresistanttogefitinib.CancerRes.2007Dec15;67(24):11924-32.

[2].KalousO,etal.Dacomitinib(PF-00299804),anirreversiblePan-HERinhibitor,inhibitsproliferationofHER2-amplifiedbreastcancercelllinesresistanttotrastuzumabandlapatinib.MolCancerTher.2012Sep;11(9):1978-87.

达克替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：665.7±55.0°Cat760mmHg
分子式：C24H25ClFN5O2
分子量：469.939
闪点：356.4±31.5°C
精确质量：469.168091
PSA：82.87000
LogP：5.12
外观性状：固体;WhitetoLightyellowpowdertocrystal
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.663
储存条件：<0°C;避免加热

达克替尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi
海关编码：29335990

达克替尼英文别名

：Dacomitinib[USAN]
：Dacomitinib(USAN/INN)
：(2E)-N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl]-4-(1-piperidinyl)-2-butenamide
：(2e)-N-{4-[(3-Chloro-4-Fluorophenyl)amino]-7-Methoxyquinazolin-6-Yl}-4-(Piperidin-1-Yl)but-2-Enamide
：(2E)-N-{4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl}-4-(1-piperidinyl)-2-butenamide
：Dacomitinib
：2-Butenamide,N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl]-4-(1-piperidinyl)-,(2E)-
：PF299804
：PF-299804

达克替尼重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

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