阿思尼布

阿思尼布名称

中文名：阿思尼布
英文名：asciminib
英文别名：更多

阿思尼布生物活性

描述：Asciminib(ABL001)是一种有效和选择性的变构Bcr-Abl抑制剂；抑制Ba/F3细胞生长的IC50值为0.25nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>BCR-ABL研究领域>>癌症
体外研究：Asciminib与ABL1的肉豆蔻酰基袋结合并诱导形成无活性的激酶构象。NMR和生物物理学研究证实,asciminib有效结合(解离常数=0.5-0.8nM)并选择性地结合ABL1的肉豆蔻酰基袋并诱导无活性的C-末端螺旋构象。Asciminib结合模拟肉豆蔻酸与ABL1N末端结合的结构后果。与该结合位点一致,asciminib表现出与BCR-ABL抑制剂GNF-2相同的非ATP竞争性生化动力学,但效力大约高100倍。Asciminib缺乏对超过60种激酶(包括SRC)的活性,并且对G蛋白偶联受体,离子通道,核受体和转运蛋白同样无活性。在没有IL-3的情况下生长的BCR-ABL1转化的Ba/F3细胞中,asciminib具有抗增殖作用,IC50值为0.25nM。在CML胚细胞相系细胞系KCL-22中,使用与抑制细胞增殖所需的浓度相关的浓度,asciminib在1小时后抑制STAT5(Tyr694;pSTAT5)和BCR-ABL1(Tyr245;pBCR-ABL1)的磷酸化。无论是否存在p210或p190BCR-ABL1亚型,Asciminib对所有BCR-ABL1细胞系都有选择性活性(IC50值为1-20nM)[1]。
体内研究：Asciminib正在接受CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的临床开发测试。向携带KCL-22异种移植物的小鼠施用单剂量的7.5,15和30mg/kgABL001,抑制pSTAT5(Tyr694),其分别在给药后10,12和16-20h返回基线。在植入KCL-22肿瘤的小鼠中,完全消退所需的最低剂量的asciminib是每天两次(BID)7.5mg/kg或每天一次(QD)30mg/kg,并且在剂量高达250mg时耐受/kgBID。类似地,在来自患者的异种移植物中,用7.5和30mg/kgasciminib治疗导致在给药期间维持的消退[1]。
细胞实验：用范围浓度的asciminib（0-10000nM）处理Ba/F3细胞48小时。使用Britelite荧光素酶检测法测定细胞增殖[1]。
动物实验：小鼠：通过FACS监测在给药后不同时间点采集的血液样品中每个活细胞的CD45+细胞百分比，评估三种患者来源的ALL全身异种移植模型（ALL-7015，AL-7119和AL-7155）中的Asciminib功效。使用7.5mg/kgBID（第2组）或30mg/kgBID（第3组）asciminib治疗3周[1]。
参考文献：

[1].WylieAA,etal.TheallostericinhibitorABL001enablesdualtargetingofBCR-ABL1.Nature.2017Mar30;543(7647):733-737.

阿思尼布物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：631.7±55.0°Cat760mmHg
分子式：C20H18ClF2N5O3
分子量：449.838
闪点：335.8±31.5°C
精确质量：449.106628
LogP：2.10
蒸汽压：0.0±1.9mmHgat25°C
折射率：1.662
储存条件：2-8℃

阿思尼布英文别名

：3-Pyridinecarboxamide,N-[4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)-
：N-{4-[Chloro(difluoro)methoxy]phenyl}-6-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)nicotinamide
：asciminib
：ABL-001

阿思尼布重点介绍

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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。

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