OSI-027

OSI-027名称

中文名：反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸
英文名：4-[(5Z)-4-amino-5-(7-methoxyindol-2-ylidene)-1H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexane-1-carboxylicacid
英文别名：更多

OSI-027生物活性

描述：OSI-027是一种ATP竞争性的mTOR激酶活性抑制剂,IC50为4nM。OSI-027抑制mTORC1和mTORC2,IC50分别为22nM和65nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>mTOR研究领域>>癌症
靶点：

mTORC1:22nM(IC50)

mTORC2:65nM(IC50)

mTOR:4nM(IC50)

PI3K-γ:0.42μM(IC50)

PI3K-α:1.3μM(IC50)

DNA-PK:1μM(IC50)

Autophagy

体外研究：OSI-027是一种ATP竞争性抑制剂,靶向mTORC1和mTORC2,IC50分别为22nM和65nM。OSI-027还抑制PI3K-α,PI3K-γ和DNA-PK,IC50分别为1.3μM,0.42μM和1.0μM。OSI-027抑制磷酸-4E-BP1的mTOR信号传导,IC50为1μM[1]。
体内研究：用雷帕霉素或OSI-027处理12天对GEO结肠直肠异种移植物生长的影响与我们的体外实验一致。用雷帕霉素(20mg/kg)处理抑制磷酸-S6和磷酸-4E-BP1,而Akt磷酸化增加29％。相反,OSI-027(65mg/kg)抑制mTORC1和mTORC2效应子。2小时后,观察到4E-BP1,Akt和S6磷酸化降低,并且S6和Akt的抑制持续24小时。OSI-027的血浆药物浓度与这些对mTORC1和mTORC2信号传导的作用成反比。OSI-027的中位血浆药物浓度在2小时时为21.3μM,在8小时时为14.9μM。在H292人肺和Ovcar-5人卵巢异种移植肿瘤中测试OSI-027加舒尼替尼的体内功效。用OSI-027(50mg/kg)处理21天的H292肿瘤在治疗持续时间(TGI)中具有61％的中值肿瘤生长抑制。舒尼替尼(40mg/kg)治疗21天,中位TGI为47％。然而,将OSI-027与舒尼替尼组合的中位TGI为100％,最大肿瘤消退率为59％,与单独的任一药物相比具有统计学显着性改善。用OSI-027或舒尼替尼治疗的Ovcar-5异种移植肿瘤分别具有55％和68％的中值TGI。施用舒尼替尼的OSI-027具有显着更好的中位TGI100％,最大肿瘤消退率为38％[1]。在雷帕霉素(RAPA)组中,3只大鼠表现出典型的LTx-aGVHD症状,并在肝脏后27至35天死亡移植(LT);其余5只大鼠未出现LTx-aGVHD症状并存活超过100天。相比之下,OSI-027组中的7只大鼠存活超过100天而没有LTx-aGVHD症状,并且只有一只大鼠表现出LTx-aGVHD症状并且在LT后第33天死亡[2]。
激酶实验：通过SelectScreen分析服务在100mMATP浓度下进行包括蛋白质和脂质激酶在内的一组40种其他重组激酶的测定。使用AmbitKinomeScan平台[1]，在单一浓度的OSI-027或OXA-01（3μM）下测试一组广泛的激酶，以评估每种激酶或突变体变体的抑制百分比。
细胞实验：为了研究药物治疗对细胞信号传导的影响，将Ovcar-3细胞接种在正常生长培养基中。24小时后，除去血清并将细胞血清饥饿过夜。将雷帕霉素，OSI-027和OXA-01溶解于DMSO中，并以不同浓度加入细胞中。孵育2小时后，细胞用10ng/mL胰岛素刺激生长因子3至5分钟，然后用冷PBS冲洗并裂解[1]。
动物实验：小鼠[1]对于异种移植模型，收获细胞，皮下植入nu/nuCD-1小鼠的右侧，并分析肿瘤生长。携带GEO异种移植物的小鼠用OSI-027（65mg/kg）或载体处理12天，并在第2,8和24小时收集肿瘤。包括肿瘤生长抑制和回归计算。大鼠[2]使用无特定病原体的雌性Lewis大鼠，雄性BN大鼠，雄性Lew-Tg（CAG-EGFP）YsRrrc大鼠和雄性Lew-TgYsRrrc大鼠。进行原位LT。没有使用抗生素。在LT（30分钟内）后立即通过阴茎背静脉将新鲜制备的脾细胞（4×108，悬浮在500μLPBS中）的Lew-TgYsRrrc大鼠输注到每个受体中。LTx-aGVHD模型大鼠分为三个实验组：RAPA（1mg/kg），OSI-027（1mg/kg）或对照（等量载体）组;从第7天到第15天，通过尾静脉给予治疗。
参考文献：

[1].FalconBL,etal.ReducedVEGFproduction,angiogenesis,andvascularregrowthcontributetotheantitumorpropertiesofdualmTORC1/mTORC2inhibitors.CancerRes.2011Mar1;71(5):1573-83.

[2].ZhiX,etal.OSI-027modulatesacutegraft-versus-hostdiseaseafterlivertransplantationinaratmodel.LiverTranspl.2017Sep;23(9):1186-1198.

[3].ZhangY,etal.PP2ACLevelDeterminesDifferentialProgrammingofp38-TSC-mTORSignalingandTherapeuticResponsetop38-TargetedTherapyinColorectalCancer.EBioMedicine.2015Nov19;2(12):1944-56.

OSI-027物理化学性质

密度：1.6±0.1g/cm3
沸点：591.4±60.0°Cat760mmHg
分子式：C21H22N6O3
分子量：406.438
闪点：311.5±32.9°C
精确质量：406.175354
PSA：131.42000
LogP：-0.37
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±3.6mmHgat25°C
折射率：1.788
储存条件：-20℃

OSI-027英文别名

：K1146_Kinasechem
：Cyclohexanecarboxylicacid,4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-,trans-
：cc-501
：Cyclohexanecarboxylicacid,4-(4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo(5,1-f)(1,2,4)triazin-7-yl)-,trans
：4-[(5E)-4-Amino-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)-1,5-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylicacid
：OSI-027
：trans-4-[4-Amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylicacid
：S2624_Selleck
：Cyclohexanecarboxylicacid,4-[(5E)-4-amino-1,5-dihydro-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-
：UNII-25MKH1SZ0M

OSI-027重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

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