(-)-Silvestrol

(-)-Silvestrol名称

中文名：(1R,2R,3S,3AR,8BS)-6-[[(2S,3R,6R)-6-[(1R)-1,2-二羟基乙基]-3-甲氧基-1,4-二氧己环-2-基]氧基]-2,3,3A,8B-四氢-1,8B-二羟基-8-甲氧基-3A-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-环戊烯并[B]苯并呋喃-2-羧酸甲酯
英文名：Silvestrol
英文别名：更多

(-)-Silvestrol生物活性

描述：Silvestrol是从Aglaiafoveolata的果实和枝条中分离的真核翻译起始因子(eIF4A)抑制剂。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>真核起始因子(eIF)研究领域>>癌症天然产物>>其他
靶点：

eIF4A[1]

体外研究：Silvestrol是一种特异性eIF4A靶向翻译抑制剂。Silvestrol对许多人类癌症细胞系(如肺癌,前列腺癌和乳腺癌)具有显着的细胞毒活性,IC50值范围为1至7nM[1]。Silvestrol显着减少LNCaP细胞集落的数量。Silvestrol(30nM,120nM)通过线粒体途径诱导LNCaP细胞凋亡。Apaf-1,Caspase-2,caspase-9和caspase-10参与Silvestrol诱导的细胞凋亡,但caspase-3和7不参与[2]。与对照细胞相比,Silvestrol(50nM)发挥立即抑制作用并引起近静态细胞指数。与载体对照处理的细胞相比,Silvestrol(6.25nM)增强增殖,而更高浓度的Silvestrol(50nM)可抑制细胞增殖。Silvestrol和episilvestrol与顺铂联合使用可显示出协同作用[3]。Silvestrol以时间和剂量依赖性方式诱导胱天蛋白酶-3活化和凋亡细胞死亡。在缺乏功能性自噬蛋白的ATG7缺失小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,Silvestrol介导的细胞死亡减弱[4]。
体内研究：Silvestrol(1.5mg/kg,ip)不会对小鼠中异种移植的B淋巴细胞产生人IgG产生不利影响。与载体相比,Silvestrol显着延长了存活期。在任何Silvestrol处理的小鼠的脾脏中都没有检测到这种淋巴细胞浸润,这些动物在尸检时也没有表现出任何其他明显的淋巴瘤迹象[5]。
激酶实验：Apo-ONETM同源caspase-3/7检测试剂盒用于测量caspase-3和-7的活性。将细胞（7×104细胞/mL）用Silvestrol（15nM，30nM，60nM，120nM和240nM）或依托泊苷在黑色96孔板中处理24小时。已知Etoposide在LNCaP细胞中激活胱天蛋白酶-3/7，用作该测定的阳性对照。在处理结束时，将裂解缓冲液和底物（Z-DEVD-罗丹明110）混合并加入细胞中。在通过胱天蛋白酶-3和-7活性连续切割和去除DEVD肽并在499nm激发时，罗丹明110离去基团变得强烈发荧光。发射最大值为521nm。产生的荧光产物的量与样品中存在的胱天蛋白酶-3和-7裂解活性的量成比例。样品一式三份测量。Caspase-3和-7活性由净荧光指示[2]。
细胞实验：将细胞以7×104个细胞/mL的密度接种在100-mm培养皿中，并用30nM或120nM浓度的Silvestrol处理24小时。将细胞用胰蛋白酶消化，用PBS洗涤，并用PBS中的1％（w/v）多聚甲醛在冰上固定30分钟。离心后，将细胞在-20℃下悬浮于70％（v/v）乙醇中直至使用。从反应管中除去所有乙醇，用PBS洗涤细胞两次。处理细胞用于在22℃-24℃下用荧光素标记的脱氧尿苷三磷酸核苷酸标记过夜，洗涤，并在室温下与碘化丙锭/RNaseA溶液在黑暗中孵育30分钟。然后通过流式细胞术分析标记的细胞[2]。
动物实验：小鼠[5]通过用抗去唾液酸（GM1）预处理（加上每周再治疗），将外周血单核细胞（PBMC）腹膜内（IP）注射到耗尽小鼠自然杀伤（NK）细胞的SCID小鼠中。通过hu-IgGELISA确认植入。在植入后2周开始用载体（30％羟丙基-β-环糊精）或Silvestrol（每48小时IP1.5mg/kg）处理[5]。
参考文献：

[1].ChambersJM,etal.Synthesisofbiotinylatedepisilvestrol:highlyselectivetargetingofthetranslationfactorseIF4AI/II.OrgLett.2013Mar15;15(6):1406-9.

[2].KimS,etal.Silvestrol,apotentialanticancerrocaglatederivativefromAglaiafoveolata,inducesapoptosisinLNCaPcellsthroughthemitochondrial/apoptosomepathwaywithoutactivationofexecutionercaspase-3or-7.AnticancerRes.2007Jul-Aug;27(4B):2175-83.

[3].DakerM,etal.InhibitionofnasopharyngealcarcinomacellproliferationandsynergismofcisplatinwithsilvestrolandepisilvestrolisolatedfromAglaiastellatopilosa.ExpTherMed.2016Jun;11(6):2117-2126.

[4].ChenWL,etal.Silvestrolinducesearlyautophagyandapoptosisinhumanmelanomacells.BMCCancer.2016Jan13;16:17.

[5].PattonJT,etal.Thetranslationinhibitorsilvestrolexhibitsdirectanti-tumoractivitywhilepreservinginnateandadaptiveimmunityagainstEBV-drivenlymphoproliferativedisease.Oncotarget.2015Feb20;6(5):2693-708.

[6].WolfeAL,etal.RNAG-quadruplexescauseeIF4A-dependentoncogenetranslationincancer.Nature.2014Sep4;513(7516):65-70.

[7].WiegeringA,etal.TargetingTranslationInitiationBypassesSignalingCrosstalkMechanismsThatMaintainHighMYCLevelsinColorectalCancer.CancerDiscov.2015Jul;5(7):768-781.

[8].TodtD,etal.ThenaturalcompoundsilvestrolinhibitshepatitisEvirus(HEV)replicationinvitroandinvivo.AntiviralRes.2018Sep;157:151-158.

(-)-Silvestrol物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：800.8±65.0°Cat760mmHg
分子式：C34H38O13
分子量：654.658
闪点：252.4±27.8°C
精确质量：654.231262
PSA：171.83000
LogP：2.32
蒸汽压：0.0±3.0mmHgat25°C
折射率：1.652
储存条件：-20°C

(-)-Silvestrol英文别名

：(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-[[(2S,3R,6R)-6-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]-3-methoxy-1,4-dioxan-2-yl]oxy]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1,8b-dihydroxy-8-methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylicacidmethylester
：1H-Benzo[b]cyclopenta[d]furan-2-carboxylicacid,6-[[(2S,3R,6R)-6-[(1R)-1,2-dihydroxyethyl]-3-methoxy-1,4-dioxan-2-yl]oxy]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1,8b-dihydroxy-8-methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-,methylester,(1R,2R,3S,3aR,8bS)-
：Methyl(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-({(2S,3R,6R)-6-[(1R)-1,2-dihydroxyethyl]-3-methoxy-1,4-dioxan-2-yl}oxy)-1,8b-dihydroxy-8-methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-benzo[b]cyclopenta[d]furan-2-carboxylate
：silvestrol

(-)-Silvestrol重点介绍

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类固醇是一种有机化合物，具有以特定分子构型排列的四个环，由十七个碳原子组成，键合在四个“稠合”环中：三个六元环己烷环（第一个图中的环A，B和C）和一个 五元环戊烷环（D环）。 在植物，动物和真菌中发现了数百种类固醇。 实例包括膳食脂质胆固醇，性激素雌二醇和睾酮和抗炎药物地塞米松。

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